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Anti-CD19-CAR-T-Zellen mit induzierbarem Caspase-9-Sicherheitsschalter für B-Zell-Lymphom

25. April 2024 aktualisiert von: UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center

Eine Phase-I-Studie zu autologen aktivierten T-Zellen, die auf das CD19-Antigen abzielen und den induzierbaren Caspase-9-Sicherheitsschalter enthalten, bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem B-Zell-Lymphom

Diese Forschungsstudie kombiniert 2 verschiedene Wege zur Bekämpfung von Krankheiten: Antikörper und T-Zellen. Sowohl Antikörper als auch T-Zellen wurden zur Behandlung von Krebspatienten eingesetzt, und beide haben sich als vielversprechend erwiesen, aber keines von beiden allein reichte aus, um die meisten Patienten zu heilen. Diese Studie kombiniert sowohl T-Zellen als auch Antikörper, um eine effektivere Behandlung zu entwickeln. Die untersuchte Behandlung wird als autologe chimäre T-Lymphozyten-Antigenrezeptorzellen bezeichnet, die gegen die Verabreichung des CD19-Antigens (ATLCAR.CD19) gerichtet sind.

Frühere Studien haben gezeigt, dass ein neues Gen in T-Zellen eingebracht werden kann und ihre Fähigkeit, Krebszellen zu erkennen und abzutöten, erhöht. Das neue Gen, das in dieser Studie in die T-Zellen eingebracht wird, bildet ein Stück eines Antikörpers namens Anti-CD19. Dieser Antikörper haftet an Leukämiezellen, weil sie eine Substanz auf der Außenseite der Zellen namens CD19 haben. Für diese Studie wurde der Anti-CD19-Antikörper so verändert, dass ein Teil davon, anstatt frei im Blut zu schwimmen, jetzt mit den T-Zellen verbunden ist. Wenn ein Antikörper auf diese Weise mit einer T-Zelle verbunden wird, spricht man von einem chimären Rezeptor. Diese chimären (Kombinations-)Rezeptor-aktivierten CD19-T-Zellen scheinen einen Teil des Tumors abzutöten, aber sie verbleiben nicht sehr lange im Körper und daher sind ihre Chancen, den Krebs zu bekämpfen, unbekannt.

Vorläufige Ergebnisse haben gezeigt, dass bei Patienten, die diese Behandlung erhielten, unerwünschte Nebenwirkungen aufgetreten sind, einschließlich Zytokin-Freisetzungssyndrom und Neurotoxizität. In dieser Studie verfügen die ATLCAR.CD19-Zellen zur Verringerung des Zytokinfreisetzungssyndroms und/oder der Neurotoxizitätssymptome über einen Sicherheitsschalter, der, wenn er aktiv ist, bewirken kann, dass die Zellen ruhen. Diese modifizierten ATLCAR.CD19-Zellen mit dem Sicherheitsschalter werden als iC9-CAR19-Zellen bezeichnet. Wenn der Proband infolge der Verabreichung von iC9-CAR19-Zellen ein mittelschweres bis schweres Zytokinfreisetzungssyndrom und/oder Neurotoxizität erleidet, kann dem Probanden eine Dosis eines zweiten Studienmedikaments, AP1903, verabreicht werden, wenn Standardmaßnahmen die Symptome der Zytokinfreisetzung nicht lindern Syndrom und/oder Neurotoxizität. AP1903 aktiviert den iC9-CAR19-Sicherheitsschalter und reduziert die Anzahl der iC9-CAR19-Zellen im Blut. Das ultimative Ziel besteht darin, zu bestimmen, welche Dosis von AP1903 verabreicht werden kann, die die Schwere des Zytokin-Freisetzungssyndroms und/oder der Neurotoxizität verringert, es den verbleibenden iC9-CAR19-Zellen aber dennoch ermöglicht, das Lymphom wirksam zu bekämpfen.

Der Hauptzweck dieser Studie besteht darin, festzustellen, ob die Verabreichung von iC9-CAR19-Zellen bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem B-Zell-Lymphom, primärem Lymphom des zentralen Nervensystems und chronischer lymphatischer Leukämie (CLL)/kleinem lymphatischem Lymphom (SLL) sicher und verträglich ist.

Studienübersicht

Status

Rekrutierung

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Diese Studie ist eine Dosisfindungsstudie der Phase I, um festzustellen, ob chimäre Antigenrezeptor-T-Zellen (CAR-T), die auf das CD19-Antigen abzielen und den induzierbaren Caspase-9-Sicherheitsschalter enthalten, Erwachsenen mit rezidiviertem oder refraktärem B-Zell-Lymphom sicher verabreicht werden können. primäres Lymphom des Zentralnervensystems und chronisch lymphatische Leukämie (CLL)/kleines lymphatisches Lymphom (SLL). Die Sicherheit von iC9-CAR19-Zellen wird im 3+3-Design untersucht. Mit der Anfangsdosis von 1 x 106 transduzierten Zellen/kg (Dosisstufe 1) werden mindestens 3 Probanden in die Anfangskohorte aufgenommen. Wenn bei diesen 3 Probanden innerhalb von 4 Wochen nach der Zellinfusion keine dosislimitierenden Toxizitäten (DLTs) auftreten, wird die nächste Kohorte 2 x 106 transduzierte Zellen/kg auswerten. Wenn bei 1/3 der Probanden in der Anfangskohorte eine Toxizität auftritt, wird die Kohorte auf bis zu 6 Probanden erweitert. Während der Exploration der iC9-CAR19-T-Zelldosis wird Rimiducid (0,4 mg/kg), ein Dimerisierungsmittel, das den Caspase-9-Sicherheitsschalter aktivieren und aktivieren soll, um den iC9-CAR19-T-Zelltod durch Apoptose auszulösen, an Probanden verabreicht, die einen Grad entwickeln 4 Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) oder Grad ≥ 3 CRS, das auf Standardbehandlungen nicht anspricht, und bei Patienten, die ein Immuneffektorzell-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (ICANS) Grad ≥ 3 entwickeln, das sich nicht innerhalb von 72 Stunden auf Grad ≤ 1 verbessert mit Standardbehandlungen und Probanden mit ICANS Grad 4 beliebiger Dauer, die Anzeichen eines Hirnödems und/oder eines generalisierten konvulsiven Status epilepticus aufweisen. Nachdem die tolerierbare Zelldosis (TCD) von iC9-CAR19-T-Zellen bestimmt wurde, können bis zu 18 zusätzliche erwachsene Probanden in eine Erweiterungskohorte am TCD aufgenommen werden. Rimiducid wird Probanden in der Expansionskohorte verabreicht, die ein Immuneffektorzell-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (ICANS) Grad ≥ 3 entwickeln, das sich nicht innerhalb von 72 Stunden mit Standardbehandlungen auf Grad ≤ 1 verbessert, sowie Probanden mit ICANS Grad 4 jeglicher Art Dauer, die Hinweise auf ein Hirnödem und/oder einen generalisierten konvulsiven Status epilepticus aufweisen. Patienten in der Expansionskohorte, bei denen ein CRS ≥ Grad 2 oder ICANS ≥ Grad 2 24 Stunden nach der anfänglichen Standardbehandlung (Tocilizumab für CRS oder Steroide für ICANS) auftritt, können Teil der Rimiducid-Unterstudie sein. Diese Probanden erhalten mit ihrer zweiten Standardbehandlung eine von zwei zugewiesenen Dosisstufen von Rimiducid. Bei diesen Probanden wird die prozentuale Reduktion der CAR-T-Zellen gemessen. Wenn das CRS oder ICANS der Patienten nicht auf die Standardbehandlung und die zugewiesene Rimiducid-Dosis anspricht, erhalten Patienten mit CRS oder ICANS ≥ Grad 3 eine volle Dosis (0,4 mg/kg) Rimiducid. Wenn das CRS oder ICANS des Probanden 48 Stunden nach der ersten Rimiducid-Dosis Grad 2 erreicht, erhält er eine weitere Rimiducid-Dosis in der zugewiesenen Dosisstufe.

Zellbeschaffung Peripheres Blut, bis zu 300 ml (in bis zu 3 Entnahmen) wird von Probanden für die Zellbeschaffung erhalten. Bei Patienten mit unzureichender Lymphozytenzahl im peripheren Blut kann eine Leukapherese durchgeführt werden, um ausreichend T-Zellen zu isolieren. Die Parameter für die Apherese betragen bis zu 2 Blutvolumina.

Lymphodepletionsregime Die Probanden erhalten ein „präkonditionierendes“ zytoreduktives Regime mit Bendamustin 70 mg/m2/Tag intravenös verabreicht, gefolgt von einer IV-Dosis Fludarabin 30 mg/m2/Tag, verabreicht über 3 aufeinanderfolgende Tage. Diese Mittel werden gemäß den institutionellen Richtlinien verabreicht. Eine Prophylaxe (z. B. Flüssigkeitszufuhr, Antiemetika usw.), die vor einer Fludarabin- und Bendamustin-Chemotherapie erforderlich ist, wird gemäß den Richtlinien der Institution bereitgestellt. Nach Ermessen des klinischen Prüfarztes kann bei Patienten mit bekannter Bendamustin-Unverträglichkeit in der Anamnese eine Lymphdepletion mit Cyclophosphamid 500 mg/m2/Tag i.v. gefolgt von einer i.v.-Dosis Fludarabin 30 mg/m2/Tag über 3 aufeinanderfolgende Verabreichungen in Betracht gezogen werden Tage. Diese Mittel werden gemäß den institutionellen Richtlinien verabreicht.

Verabreichung von iC9-CAR19-T-Zellen Nach Lymphdepletion erhalten Probanden, die die Eignungskriterien für die Zelltherapie erfüllen, iC9-CAR19-T-Zellen innerhalb von 2 bis 14 Tagen nach Abschluss des lymphodepletierenden Chemotherapie-Schemas. Nach der Lymphodepletion wird iC9-CAR19 in den im Protokoll angegebenen Dosierungen verabreicht. Eine kürzlich veröffentlichte Studie zu refraktärem DLBCL ergab, dass eine Dosis von 2 x 10 6 CAR19+-T-Zellen/kg sicher und mit einer signifikanten In-vivo-Expansion verbunden war, und wir erwarten ähnliche Ergebnisse mit iC9-CAR19+-T-Zellen.

Dauer der Therapie Die Therapie in dieser Studie beinhaltet 1 Infusion von iC9-CAR19-Zellen.

Dauer der Nachbeobachtung Patienten, die eine Zellinfusion erhalten, werden bis zu 15 Jahre lang zur Beurteilung der replikationsfähigen Retroviren oder bis zum Tod nachbeobachtet, je nachdem, was zuerst eintritt. Probanden, die aus der Studie entfernt werden und das Zelltherapieprodukt aufgrund von inakzeptablen Nebenwirkungen nicht erhalten, werden bis zur Auflösung oder Stabilisierung der Nebenwirkungen weiterverfolgt.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Geschätzt)

30

Phase

  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienkontakt

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Studienorte

  • Vereinigte Staaten
    • North Carolina
      • Chapel Hill, North Carolina, Vereinigte Staaten, 27599
        • Rekrutierung
        • Lineberger Comprehensive Cancer Center at University of North Carolina - Chapel Hill
        • Hauptermittler:
          • Natalie Grover, MD
        • Kontakt:
        • Kontakt:

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre und älter (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Beschreibung

Einschlusskriterien für die Studie:

Sofern nicht anders angegeben, müssen die Probanden alle folgenden Kriterien erfüllen, um an allen Phasen dieser Studie teilnehmen zu können:

  • Schriftliche Einverständniserklärung und HIPAA-Genehmigung zur Freigabe persönlicher Gesundheitsinformationen.
  • Erwachsene ≥18 Jahre.
  • Histologisch bestätigtes B-Zell-NHL, einschließlich der folgenden von der WHO 2016 definierten Typen:

Aggressive Lymphome:

  • DLBCL nicht anders angegeben (NOS)
  • T-Zell-/histiozytenreiches großzelliges B-Zell-Lymphom; primär kutanes DLBCL, Beintyp; EBV-positive DLBCL NOS; DLBCL im Zusammenhang mit chronischer Entzündung; Großes B-Zell-Lymphom mit IRF4-Umlagerung; intravaskuläres großzelliges B-Zell-Lymphom; ALK-positives großzelliges B-Zell-Lymphom
  • Primäres mediastinales (thymisches) großzelliges B-Zell-Lymphom
  • Hochgradiges B-Zell-Lymphom mit MYC- und BCL2- und/oder BCL6-Umlagerung; hochgradiges B-Zell-Lymphom, NOS
  • B-Zell-Lymphom, nicht klassifizierbar, mit Merkmalen, die zwischen DLBCL und klassischem Hodgkin-Lymphom liegen
  • Die Transformation von indolentem Lymphom oder CLL zu DLBCL wird ebenfalls eingeschlossen sein
  • Burkitt-Lymphom
  • Primäres ZNS-Lymphom

Indolente Lymphome:

  • Follikuläres Lymphom
  • Marginalzonen-Lymphom der Milz
  • Extranodales Marginalzonen-Lymphom des Schleimhaut-assoziierten lymphatischen Gewebes
  • Nodales Marginalzonen-Lymphom
  • Makroglobulinämie Waldenström (lymphoplasmatisches Lymphom)
  • Mantelzell-Lymphom
  • CLL/SLL nach den Kriterien des International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (IWCLL).

  • Probanden mit ZNS-Beteiligung an Lymphomen sind teilnahmeberechtigt.

    --Bei aggressiven Lymphomen muss eine rezidivierende oder refraktäre Erkrankung vorliegen, nachdem mindestens 2 vorherige systemische Therapielinien erhalten wurden, darunter mindestens:

    • Ein monoklonaler Anti-CD20-Antikörper
    • Ein Anthrazyklin-haltiges Chemotherapie-Schema (falls geeignet)
    • Eine autologe Stammzelltransplantation (falls geeignet)
  • Patienten mit primärem ZNS-Lymphom müssen mindestens 1 vorherige Therapielinie versagt haben, die hochdosiertes Methotrexat beinhaltete.
  • Bei indolenten Lymphomen müssen die Patienten mindestens 2 vorherige Therapielinien für ihr Lymphom erhalten haben

  • Patienten mit spezifisch rezidivierter/refraktärer chronischer lymphatischer Leukämie/kleinem lymphatischem Lymphom müssen mindestens 2 vorherige Therapieschemata erhalten haben, die Folgendes beinhalten können, aber nicht darauf beschränkt sind:

    • Eine Kombination aus einem monoklonalen Anti-CD20-Antikörper und einem Alkylierungsmittel, OR
    • Ein Tyrosinkinase-Inhibitor von Bruton, OR
  • Ein BCL-2-Inhibitor in Kombination mit einem monoklonalen Anti-CD20-Antikörper. Probanden mit früheren oder gleichzeitigen malignen Erkrankungen des gleichen oder eines anderen Tumortyps, deren natürliche Vorgeschichte oder Behandlung die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbeurteilung des Prüfpräparats nicht beeinträchtigen können, sind nach Ermessen des klinischen Prüfarztes für die Aufnahme geeignet.
  • Patienten, die nach einer allogenen Stammzelltransplantation einen Rückfall erlitten haben, sind förderfähig, wenn sie andere Einschlusskriterien erfüllen und keine aktive Graft-versus-Host-Krankheit (GVHD) haben.
  • Messbare oder bewertbare Erkrankung nach Lugano-Kriterien, Ansprechkriterien für primäres ZNS-Lymphom oder MW-Kriterien oder IWCLL-Kriterien. Probanden mit ausschließlicher Beteiligung des Knochenmarks sind geeignet.
  • Karnofsky-Score von > 60 %
  • Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen bereit sein, 2 Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden oder chirurgisch steril zu sein oder für den Verlauf der Studie und für 6 Monate nach Abschluss der Studie auf heterosexuelle Aktivitäten zu verzichten. WOCBP sind diejenigen, die nicht chirurgisch sterilisiert wurden oder seit > 1 Jahr keine Menstruation mehr hatten. Die beiden Verhütungsmethoden können sich zusammensetzen aus: zwei Barrieremethoden oder einer Barrieremethode plus einer hormonellen Methode zur Schwangerschaftsverhütung. WOCBP-Probanden werden auch angewiesen, ihren männlichen Partnern zu sagen, dass sie ein Kondom benutzen sollen.

Ausschlusskriterien für die Studie:

Probanden, die eines der folgenden Ausschlusskriterien erfüllen, können nicht an dieser Studie teilnehmen (Beschaffung, Lymphdepletion und Zellinfusion):

  • Das Subjekt ist schwanger oder stillt.
  • Tumor an einer Stelle, an der eine Vergrößerung eine Obstruktion der Atemwege verursachen könnte.
  • Aktuelle Anwendung von systemischen Kortikosteroiden in Dosen von ≥ 10 mg Prednison täglich oder dessen Äquivalent; Personen, die <10 mg täglich erhalten, können nach Ermessen des Prüfarztes aufgenommen werden.
  • Aktive Infektion mit HIV, HTLV, HBV, HCV (kann zum Zeitpunkt der Zellbeschaffung anhängig sein; nur die Proben, die das Fehlen einer aktiven Infektion bestätigen, werden zur Generierung transduzierter Zellen verwendet), definiert als nicht gut kontrolliert durch die Therapie. Die Probanden müssen negative HIV-Antikörper, negative HTLV1- und HTLV2-Antikörper, negatives Hepatitis-B-Oberflächenantigen und negative HCV-Antikörper oder Viruslast aufweisen. Darüber hinaus werden Probanden mit positivem Hepatitis-B-Core-Antikörper auf die Hepatitis-B-Viruslast getestet und Probanden mit positiver Hepatitis-B-Viruslast werden ebenfalls ausgeschlossen.
  • Der Proband muss entweder HBV-Kernantikörper-negativ sein (Ergebnisse können zum Zeitpunkt der Zellbeschaffung ausstehen) ODER wenn ein Proband Hepatitis-B-Kernantikörper-positiv ist, muss seine Hepatitis-B-Viruslast überprüft werden. Diese Probanden werden ausgeschlossen, wenn ihre Viruslast zu Studienbeginn positiv ist. Probanden, die zu Studienbeginn positiv auf Kernantikörper und negativ auf die Viruslast sind, gelten als geeignet.
  • Eine Geschichte der Intoleranz gegenüber Fludarabin. Hinweis: Patienten mit Bendamustin-Unverträglichkeit in der Vorgeschichte können nach Ermessen des klinischen Prüfarztes für die Aufnahme in Betracht gezogen werden, wenn sie Kandidaten für eine Lymphdepletion mit Cyclophosphamid und Fludarabin sind.

Zulassungskriterien, die vor der Beschaffung erfüllt werden müssen:

  • Die Probanden müssen eine Einwilligung unterzeichnen, um sich einer Zellbeschaffung zu unterziehen.
  • Lebenserwartung ≥ 12 Wochen.
  • Nachweis einer ausreichenden Organfunktion im Sinne von:

Folgendes ist innerhalb von 7 Tagen vor der Beschaffung erforderlich:

  • Bilirubin ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN). Patienten mit Gilbert-Syndrom können trotz eines Gesamtbilirubinspiegels von >1,5 mg/dL aufgenommen werden, wenn ihr konjugiertes Bilirubin <1,5× ist ULN)
  • AST ≤ 3 mal ULN
  • Kreatinin-Clearance (CrCl) > 30 ml/min nach Cockcroft und Gault

  • Pulsoximetrie von >90 % an Raumluft

    • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 35 %, gemessen mit ECHO, ohne zusätzliche Hinweise auf eine dekompensierte Herzinsuffizienz.
    • Bei Patienten, deren Krankheit durch Bildgebung beurteilt wurde, liegen Bildgebungsergebnisse innerhalb von 90 Tagen vor der Beschaffung vor, um das Vorhandensein einer aktiven Krankheit zu beurteilen. Wenn die Krankheit nicht durch Bildgebung messbar ist, Nachweis einer aktiven Krankheit innerhalb von 90 Tagen nach der Entnahme durch Knochenmarkbiopsie oder SPEP/Immunfixation.
    • Negativer Serum-Schwangerschaftstest innerhalb von 72 Stunden vor der Beschaffung oder Dokumentation, dass das Subjekt postmenopausal ist. Der postmenopausale Status muss durch die Dokumentation des Ausbleibens der Menstruation für > 1 Jahr oder die Dokumentation der chirurgischen Menopause mit bilateraler Ovarektomie bestätigt werden.

Eignungskriterien, die vor der Lymphodepletion erfüllt sein müssen:

  • Vor der Lymphodepletion muss eine schriftliche Einverständniserklärung zur Aufnahme in die CAR-T-Zelltherapie-Studie eingeholt werden.
  • Bildgebungsergebnisse von innerhalb von 7 Tagen vor der Lymphodepletion. Die Bildgebung muss mindestens 3 Wochen nach der letzten Therapie erfolgen (als Basismessung zur Dokumentation des Fortschreitens vor der Lymphodepletion), um eine messbare oder bewertbare Erkrankung zu dokumentieren. Die Bildgebung muss nicht wiederholt werden, wenn sie innerhalb von 7 Tagen vor der Lymphodepletion erfolgt. Bei MW muss die Bildgebung vor der Lymphodepletion nicht wiederholt werden, wenn beim Screening keine Anzeichen einer Erkrankung vorliegen.
  • Nachweis einer ausreichenden Organfunktion im Sinne von:

Folgendes ist innerhalb von 72 Stunden vor der Lymphodepletion erforderlich:

  • Angemessene Knochenmarkfunktion (ANC ≥1,0 ​​x 10^9/L und Blutplättchen ≥50 x 10^9/L), sofern nicht im Zusammenhang mit einer Lymphombeteiligung. Die Probanden dürfen innerhalb von 7 Tagen nach Lymphdepletion keine Thrombozytentransfusion erhalten haben.
  • Bilirubin ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN). Patienten mit Gilbert-Syndrom können trotz eines Gesamtbilirubinspiegels von >1,5 mg/dL aufgenommen werden, wenn ihr konjugiertes Bilirubin <1,5× ist ULN)
  • AST ≤ 3 mal ULN
  • Kreatinin-Clearance (CrCl) > 30 ml/min nach Cockcroft und Gault
  • Pulsoximetrie von > 90 % an Raumluft
  • Negativer Schwangerschaftstest im Serum innerhalb von 72 Stunden vor Lymphdepletion oder Dokumentation, dass das Subjekt postmenopausal ist. Der postmenopausale Status muss durch Dokumentation des Ausbleibens der Menstruation für > 1 Jahr oder Dokumentation der chirurgischen Menopause mit bilateraler Ovarektomie bestätigt werden.
  • Bei Patienten mit CLL/SLL oder Lymphom mit ausschließlicher Beteiligung des Knochenmarks eine Knochenmarkbiopsie innerhalb von 28 Tagen vor der Lymphodepletion.
  • Probanden, die eine Therapie mit murinen Antikörpern erhalten haben, müssen vor der Lymphodepletion dokumentiert sein, dass keine humanen Anti-Maus-Antikörper (HAMA) vorhanden sind. Probanden, die eine vorherige Therapie mit murinen Antikörpern erhalten haben, müssen eine Dokumentation des Fehlens von HAMA innerhalb von 8 Wochen nach Lymphodepletion oder nach ihrer letzten murinen Antikörpertherapie (je nachdem, was am kürzesten ist) vorlegen. Bei Probanden, die murine monoklonale Antikörper oder murine-humane chimäre monoklonale Antikörper zwischen der Entnahme und der Lymphödepletion erhalten, sollten HAMA-Tests innerhalb von 4 Wochen vor der Lymphödepletion und nach der letzten Dosis monoklonaler Antikörper durchgeführt werden.
  • Das verfügbare Produkt aus autologen transduzierten aktivierten T-Zellen entspricht dem Analysezertifikat.
  • Hat in den letzten sechs Wochen vor der Lymphodepletion keine Prüfsubstanzen oder Tumorimpfstoffe erhalten.
  • Das Subjekt nimmt vor der Lymphodepletion kein verbotenes oder kontraindiziertes Medikament ein. Kontraindizierte Medikamente sollten mindestens zwei Wochen vor der geplanten Lymphdepletion oder mindestens 5 Halbwertszeiten der kontraindizierten Medikamente abgesetzt werden, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist.
  • Der Proband nimmt keine starken CYP1A2-Inhibitoren (z. B. Fluvoxamin, Ciprofloxacin) ein, da diese die Plasmakonzentrationen von Bendamustin erhöhen und die Plasmakonzentrationen seiner Metaboliten verringern können. Siehe http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/ für eine aktualisierte Liste starker Inhibitoren von CYP1A2. (Dies gilt für Patienten, die Bendamustin zur Lymphdepletion (erforderlich) bis zu 72 Stunden nach der letzten Bendamustin-Dosis erhalten).
  • Das Subjekt hat in den letzten 3 Wochen vor der Lymphodepletion keine Chemotherapie erhalten.

Eignungskriterien, die vor der Zellinfusion nach Lymphdepletion erfüllt sein müssen:

  • Kein Hinweis auf eine unkontrollierte Infektion oder Sepsis.
  • Negative Serumschwangerschaft innerhalb von 7 Tagen nach der Zellinfusion (muss nicht wiederholt werden, wenn der Prä-Lymphodepletion-Schwangerschaftstest innerhalb des Zeitfensters liegt).

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: Nicht randomisiert
  • Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Single Arm iC9.CAR19 T-Zellen

Die Sicherheit von iC9-CAR19-Zellen wird im 3+3-Design untersucht. Dosisstufe (DL) Dosis (#transduzierte Zellen/kg)

-1 1 x 10^5

  1. 1 x 10^6
  2. 2 x 10^6 DL1 schreibt 3 Probanden ein. Wenn innerhalb von 4 Wochen keine Toxizität auftritt, werden in DL 2 3 Probanden aufgenommen. Wenn Toxizität bei 1/3 der Probanden in DL 1 auftritt, werden 3 weitere Probanden eingeschrieben. Wenn DL 1 nicht tolerierbar ist, wird eine Deeskalation auf DL -1 3 Probanden einschreiben. Wenn 3 Probanden mit der höheren Dosis keine DLTs haben, werden weitere mit dieser Dosis aufgenommen, um mehr Informationen über die Toxizität zu erhalten.

Innerhalb von 2 bis 14 Tagen vor der Zellinfusion wird eine lymphodepletierende Chemotherapie mit i.v. Bendamustin 70 mg/m2 und i.v. Fludarabin 30 mg/m2/Tag an 3 aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht.

AP1903 (0,4 mg/kg), ein Dimerisierungsmittel, das den Caspase-9-Sicherheitsschalter angreift und aktiviert, um den iC9-CAR19-T-Zelltod durch Apoptose auszulösen, wird Patienten verabreicht, die ein schweres Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) oder Immuneffektorzellen entwickeln Neurotoxizitätssyndrom (ICANS).
Biologisch: iC9-CAR19 T-Zellen
iC9-CAR19-T-Zellen werden von einem lizenzierten Gesundheitsdienstleister durch intravenöse Injektion über 5-10 Minuten entweder über eine periphere oder eine zentrale Leitung verabreicht.
Arzneimittel: Bendamustin
70 mg/m2 i.v. verabreicht als tägliche Infusion für 3 Tage gemäß den institutionellen Richtlinien 2 - 14 Tage vor der T-Zell-Infusion.
Andere Namen:
  • Treanda
  • Bendeka
Arzneimittel: Fludarabin
30 mg/m2, verabreicht als tägliche Infusion für 3 Tage gemäß den institutionellen Richtlinien 2 - 14 Tage vor der T-Zell-Infusion
Andere Namen:
  • Fludara
Arzneimittel: AP1903

0,4 mg/kg AP1903 als intravenöse Infusion über 2 Stunden für Patienten, die ein Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) Grad 4 oder ein CRS Grad ≥ 3 entwickeln, das auf Standardbehandlungsmaßnahmen nicht anspricht, Patienten, die Immuneffektorzellen-assoziiert Grad ≥ 3 entwickeln Neurotoxizitätssyndrom (ICANS), das sich nicht innerhalb von 72 Stunden mit Standardbehandlungen auf Grad ≤ 1 verbessert, und Patienten mit ICANS Grad 4 beliebiger Dauer, die Anzeichen eines Hirnödems und/oder eines generalisierten konvulsiven Status epilepticus aufweisen.

Patienten in der Expansionskohorte, bei denen ein CRS ≥ Grad 2 oder ICANS ≥ Grad 2 24 Stunden nach einer Anfangsdosis der Standardbehandlung verbleibt, können Teil der Teilstudie mit Rimiducid sein. Diese Probanden erhalten eine von zwei zugewiesenen Dosisstufen. Die DL1- und DL2-Dosen betragen 0,05 mg/kg und 0,01 mg/kg für Probanden und DL1: 0,1 mg/kg und DL2: 0,01 mg/kg für Probanden mit ICANS.

Andere Namen:
  • Rimiduzid
Arzneimittel: Cyclophosphamid
500 mg/m2/Tag intravenös an 3 aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht
Andere Namen:
  • Cytoxan
  • Neosar
Experimental: Erweiterungskohorte iC9-CAR19-Zellen
Nachdem die tolerierbare Zelldosis (TCD) bei Erwachsenen bestimmt wurde, können bis zu 18 weitere Probanden in eine Erweiterungskohorte am TCD aufgenommen werden. Eine TCD ist definiert als die Dosis, bei der etwa 0,20 der Probanden eine dosislimitierende Toxizität erfahren (0 – 1 von 6 Probanden).
Biologisch: iC9-CAR19 T-Zellen
iC9-CAR19-T-Zellen werden von einem lizenzierten Gesundheitsdienstleister durch intravenöse Injektion über 5-10 Minuten entweder über eine periphere oder eine zentrale Leitung verabreicht.
Arzneimittel: Bendamustin
70 mg/m2 i.v. verabreicht als tägliche Infusion für 3 Tage gemäß den institutionellen Richtlinien 2 - 14 Tage vor der T-Zell-Infusion.
Andere Namen:
  • Treanda
  • Bendeka
Arzneimittel: Fludarabin
30 mg/m2, verabreicht als tägliche Infusion für 3 Tage gemäß den institutionellen Richtlinien 2 - 14 Tage vor der T-Zell-Infusion
Andere Namen:
  • Fludara
Arzneimittel: AP1903

0,4 mg/kg AP1903 als intravenöse Infusion über 2 Stunden für Patienten, die ein Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) Grad 4 oder ein CRS Grad ≥ 3 entwickeln, das auf Standardbehandlungsmaßnahmen nicht anspricht, Patienten, die Immuneffektorzellen-assoziiert Grad ≥ 3 entwickeln Neurotoxizitätssyndrom (ICANS), das sich nicht innerhalb von 72 Stunden mit Standardbehandlungen auf Grad ≤ 1 verbessert, und Patienten mit ICANS Grad 4 beliebiger Dauer, die Anzeichen eines Hirnödems und/oder eines generalisierten konvulsiven Status epilepticus aufweisen.

Patienten in der Expansionskohorte, bei denen ein CRS ≥ Grad 2 oder ICANS ≥ Grad 2 24 Stunden nach einer Anfangsdosis der Standardbehandlung verbleibt, können Teil der Teilstudie mit Rimiducid sein. Diese Probanden erhalten eine von zwei zugewiesenen Dosisstufen. Die DL1- und DL2-Dosen betragen 0,05 mg/kg und 0,01 mg/kg für Probanden und DL1: 0,1 mg/kg und DL2: 0,01 mg/kg für Probanden mit ICANS.

Andere Namen:
  • Rimiduzid
Arzneimittel: Cyclophosphamid
500 mg/m2/Tag intravenös an 3 aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht
Andere Namen:
  • Cytoxan
  • Neosar

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Anzahl der Teilnehmer mit unerwünschten Ereignissen als Maß für die Sicherheit und Verträglichkeit von iC9-CAR19-T-Zellen
Zeitfenster: 4 Wochen
Die Toxizität wird gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE, Version 5.0) des National Cancer Institute klassifiziert und eingestuft. Grad 1 mild; asymptomatische oder milde Symptome; nur klinische oder diagnostische Beobachtungen; Eingriff nicht angezeigt. Grad 2 mäßig; minimaler, lokaler oder nichtinvasiver Eingriff angezeigt; Einschränkung altersgerechter instrumenteller Aktivitäten des täglichen Lebens (ADL). Grad 3 Schwerwiegend oder medizinisch signifikant, aber nicht unmittelbar lebensbedrohlich; Krankenhausaufenthalt oder Verlängerung des Krankenhausaufenthaltes angezeigt; Deaktivierung; Einschränkung der Selbstfürsorge ADL. Grad 4 Lebensbedrohliche Folgen; dringender Eingriff angezeigt. Grad 5 Tod im Zusammenhang mit AE. ICANS-Symptome werden gemäß der ASBMT-ICANS-Konsensus-Einstufung für Erwachsene (Skala von 1-leicht bis 4-kritisch) und die Symptome des Zytokin-Freisetzungssyndroms (CRS) werden gemäß der ASBMT-CRS-Konsensus-Einstufung (eine Skala von 1-leicht bis 5-) eingestuft. Tod).
4 Wochen

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Identifizieren Sie eine empfohlene Phase-2-Dosis (RP2D) von iC9-CAR19-T-Zellen bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem B-Zell-Lymphom oder CLL/SLL
Zeitfenster: 4 Wochen
Die empfohlene Phase-2-Dosis von iC9-CAR19-Zellen wird auf der Grundlage von 3+3-Dosierungsregeln bestimmt und die Verträglichkeit von iC9-CAR19-Zellen wird anhand von NCI-CTCAE-Kriterien, CRS-Einstufungskriterien und ICANS-Einstufungskriterien bewertet.
4 Wochen
Überleben von iC9-CAR19 T-Zellen in vivo
Zeitfenster: 15 Jahre
Die Persistenz von iC9-CAR19-T-Zellen in vivo wird durch quantitative Polymerase-Kettenreaktion (PCR) und Durchflusszytometrie in Proben von peripherem Blut bestimmt.
15 Jahre
Gesamtansprechrate (ORR) (Rate des vollständigen Ansprechens (CR)), vermittelt durch autologe iC9-CAR19-T-Zellen, die Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem B-Zell-Lymphom oder CLL/SLL verabreicht wurden
Zeitfenster: 15 Jahre

ORR:

  • Überarbeitete Lugano-Kriterien CR= keine neuen Läsionen; normales Knochenmark (BM); Zielknoten/Massen ≤ 1,5 cm; keine zusätzlichen lymphatischen Stellen; und/oder PET-CT-Score von 1-3.
  • Für primäres ZNS-Lymphom CR= Keine Kontrastverstärkung bei der Bildgebung des Gehirns; keine Kortikosteroiddosis; normale Augenuntersuchung; negative Zytologie der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF).
  • Für Waldenström-Makroglobulinämie (MW) CR = normales Immunglobulin M (IgM)); kein monoklonales Protein durch Immunfixierung; kein histologischer Nachweis einer BM-Beteiligung; Auflösung jeglicher Adenopathie/Organomegalie; keine Anzeichen oder Symptome von MW.
  • International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (IWCLL) Revised Criteria Assessment of Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma (CLL/SLL) CR=Zielknoten/Knotenmassen ≤ 1,5 cm; normale Lymphozytenzahl; Blutplättchen > 100E9/l; Hämoglobin > 11,0 g/dl; ANC > 1,5E9/l; kein Hinweis auf typische CLL-Lymphozyten und ohne noduläre lymphoide Aggregate in der BM-Biopsie; keine konstitutionellen Symptome von CLL/SLL; keine Hepatosplenomegalie
15 Jahre
Gesamtüberleben (OS) bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem B-Zell-Lymphom oder CLL/SLL nach Infusion von iC9-CAR19-T-Zellen
Zeitfenster: 15 Jahre
Das OS wird vom Datum der Verabreichung von iC9-CAR19-T-Zellen bis zum Todesdatum gemessen. Probanden, die bis zum Stichtag der Analysedaten nicht verstorben sind, werden an ihrem letzten Kontaktdatum zensiert.
15 Jahre
Progressionsfreies Überleben (PFS) bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem B-Zell-Lymphom oder CLL/SLL nach Infusion von iC9-CAR19-T-Zellen
Zeitfenster: 15 Jahre

PFS ist der Tag der Infusion bis zum Datum der Krankheitsprogression (PD) oder des Todes aus irgendeinem Grund.

  • Lugano-Kriterien PD = PET-CT-Score 4 oder 5 mit Zunahme der Aufnahmeintensität gegenüber dem Ausgangswert und/oder neuen FDG-aviden Herden im Einklang mit einem Lymphom
  • Ansprechkriterien für primäres ZNS-Lymphom PD = 25 % Zunahme der Läsion oder neuer Krankheitsort bei der Bildgebung des Gehirns; wiederkehrende/neue Augenerkrankung; rezidivierende/positive CSF-Zytologie
  • Ansprechkriterien für MW PD = ≥ 25 % Anstieg des Serum-IgM oder Fortschreiten klinisch signifikanter Befunde aufgrund der Krankheit; oder Symptome, die MW zuzuschreiben sind
  • IWCLL Revised Criteria for Response Assessment of CLL/SLL PD= Neuer vergrößerter Lymphknoten > 1,5 cm; neue Hepato- und/oder Splenomegalie oder Organinfiltration; 50 % Steigerung gegenüber dem Ausgangswert des vorherigen Standorts; 50 % Anstieg der Anzahl zirkulierender Lymphozyten oder CLL-Zellen bei Knochenmarkbiopsie gegenüber dem Ausgangswert; 50 % Abnahme der Thrombozytenzahl gegenüber dem Ausgangswert vor der Therapie; Oder > 2 g g/dL Abnahme des Hämoglobins gegenüber dem Ausgangswert
15 Jahre
Dauer des Ansprechens (DOR) bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem B-Zell-Lymphom oder CLL/SLL, die nach der Infusion von iC9-CAR19-T-Zellen ein objektives Ansprechen erfahren
Zeitfenster: 15 Jahre
DOR ist für Probanden definiert, die ein objektives Ansprechen erfahren, als das Datum des ersten objektiven Ansprechens bis zum Datum der Krankheitsprogression (gemäß den Lugano-Kriterien, Ansprechkriterien für primäres ZNS-Lymphom, Ansprechkriterien für MW oder überarbeitete IWCLL-Kriterien für die Beurteilung des Ansprechens bei chronischer lymphatischer Leukämie). /kleines lymphozytisches Lymphom) oder Tod als Folge jeglicher Ursache. Patienten, die bis zum Stichtag der Analyse die Kriterien für Progression oder Tod nicht erfüllen, werden an ihrem letzten auswertbaren Krankheitsbewertungsdatum zensiert.
15 Jahre
Änderung der von Patienten berichteten Symptome
Zeitfenster: 1 Jahr
Von Patienten gemeldete Symptome werden anhand ausgewählter Symptome aus den NCI Patient Reported Outcomes – Common Terminology Criteria for Adverse Events (PRO-CTCAE) gemessen. Das PRO-CTCAE ist ein von Patienten berichtetes Ergebnismesssystem, das entwickelt wurde, um die Häufigkeit, Schwere und Interferenz symptomatischer Behandlungstoxizitäten zu charakterisieren. Jeder der im PRO-CTCAE enthaltenen Symptombegriffe wird in Bezug auf ein oder mehrere eindeutige Attribute bewertet, einschließlich Vorhandensein/Fehlen, Häufigkeit, Schweregrad und/oder Beeinträchtigung gewöhnlicher oder täglicher Aktivitäten. Die Antworten werden auf einer 5-Punkte-Likert-Skala bereitgestellt: Häufigkeits-Item: Wie OFT hatten Sie? (nie / selten / gelegentlich / häufig / fast ständig); Schweregrad-Item: Was war der SCHWERSTE SCHWERE Ihrer Meinung nach? (Keine / Leicht / Mäßig / Schwer / Sehr schwer); Interferenz-Item: Wie stark hat Sie Ihre üblichen oder täglichen Aktivitäten BEEINFLUSST? (Überhaupt nicht / Ein bisschen / Etwas / Ziemlich / Sehr viel)
1 Jahr
Veränderung der körperlichen Funktion
Zeitfenster: 1 Jahr
Das Patient-Reported Outcomes Measurement Information System (PROMIS) Physical Function Short Form 20a v1.0. bewertet die eigene Fähigkeit, Aktivitäten auszuführen, die körperliche Aktivitäten erfordern, von der Selbstpflege (Aktivitäten des täglichen Lebens) bis hin zu komplexeren Aktivitäten, die eine Kombination von Fähigkeiten erfordern, oft in einem sozialen Kontext. „Körperliche Funktion“ schließt den Begriff „Behinderung“ ein und umfasst das gesamte Spektrum der körperlichen Funktionsfähigkeit von schweren Beeinträchtigungen bis hin zu außergewöhnlichen körperlichen Fähigkeiten. Jede Frage hat fünf Antwortmöglichkeiten mit Werten von eins bis fünf, was zu einer Gesamtpunktzahl (T-Punktzahl) von 0 bis 100 führt. Ein höherer PROMIS T-Score repräsentiert mehr von dem gemessenen Konzept. Für positiv formulierte Konzepte wie Körperliche Funktion ist ein T-Wert von 60 eine Standardabweichung besser als der Durchschnitt. Im Vergleich dazu ist ein Physical Function T-Score von 40 eine SD schlechter als der Durchschnitt.
1 Jahr
Veränderung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität
Zeitfenster: 1 Jahr
Das Patient-Reported Outcomes Measurement Information System (PROMIS) Global Health misst die körperliche, geistige und soziale Gesundheit einer Person. Die Maßnahmen sind eher generisch als krankheitsspezifisch und verwenden häufig einen „Allgemein“-Elementkontext, da dies beabsichtigt ist, die individuelle Einschätzung ihrer Gesundheit global widerzuspiegeln. Jede Frage hat fünf Antwortoptionen mit Werten von eins bis fünf, die zu T-Score-Werten für die körperliche und geistige Gesundheit summiert werden. Ein höherer PROMIS T-Score repräsentiert mehr von dem gemessenen Konzept. Somit ist eine Person mit einem T-Score von 60 für die Skalen „Global Physical Health“ oder „Global Mental Health“ eine Standardabweichung besser (gesünder) als die allgemeine Bevölkerung.
1 Jahr

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center

Mitarbeiter

The V Foundation
Bellicum Pharmaceuticals

Ermittler

  • Hauptermittler: Natalie Grover, MD, UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Nützliche Links

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

12. März 2019

Primärer Abschluss (Geschätzt)

22. März 2027

Studienabschluss (Geschätzt)

22. März 2043

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

3. Oktober 2018

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

3. Oktober 2018

Zuerst gepostet (Tatsächlich)

5. Oktober 2018

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

26. April 2024

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

25. April 2024

Zuletzt verifiziert

1. April 2024

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • LCCC 1813-ATL

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

NEIN

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Ja

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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