Anti-CD19-CAR-T-Zellen mit induzierbarem Caspase-9-Sicherheitsschalter für B-Zell-Lymphom
Eine Phase-I-Studie zu autologen aktivierten T-Zellen, die auf das CD19-Antigen abzielen und den induzierbaren Caspase-9-Sicherheitsschalter enthalten, bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem B-Zell-Lymphom
Diese Forschungsstudie kombiniert 2 verschiedene Wege zur Bekämpfung von Krankheiten: Antikörper und T-Zellen. Sowohl Antikörper als auch T-Zellen wurden zur Behandlung von Krebspatienten eingesetzt, und beide haben sich als vielversprechend erwiesen, aber keines von beiden allein reichte aus, um die meisten Patienten zu heilen. Diese Studie kombiniert sowohl T-Zellen als auch Antikörper, um eine effektivere Behandlung zu entwickeln. Die untersuchte Behandlung wird als autologe chimäre T-Lymphozyten-Antigenrezeptorzellen bezeichnet, die gegen die Verabreichung des CD19-Antigens (ATLCAR.CD19) gerichtet sind.
Frühere Studien haben gezeigt, dass ein neues Gen in T-Zellen eingebracht werden kann und ihre Fähigkeit, Krebszellen zu erkennen und abzutöten, erhöht. Das neue Gen, das in dieser Studie in die T-Zellen eingebracht wird, bildet ein Stück eines Antikörpers namens Anti-CD19. Dieser Antikörper haftet an Leukämiezellen, weil sie eine Substanz auf der Außenseite der Zellen namens CD19 haben. Für diese Studie wurde der Anti-CD19-Antikörper so verändert, dass ein Teil davon, anstatt frei im Blut zu schwimmen, jetzt mit den T-Zellen verbunden ist. Wenn ein Antikörper auf diese Weise mit einer T-Zelle verbunden wird, spricht man von einem chimären Rezeptor. Diese chimären (Kombinations-)Rezeptor-aktivierten CD19-T-Zellen scheinen einen Teil des Tumors abzutöten, aber sie verbleiben nicht sehr lange im Körper und daher sind ihre Chancen, den Krebs zu bekämpfen, unbekannt.
Vorläufige Ergebnisse haben gezeigt, dass bei Patienten, die diese Behandlung erhielten, unerwünschte Nebenwirkungen aufgetreten sind, einschließlich Zytokin-Freisetzungssyndrom und Neurotoxizität. In dieser Studie verfügen die ATLCAR.CD19-Zellen zur Verringerung des Zytokinfreisetzungssyndroms und/oder der Neurotoxizitätssymptome über einen Sicherheitsschalter, der, wenn er aktiv ist, bewirken kann, dass die Zellen ruhen. Diese modifizierten ATLCAR.CD19-Zellen mit dem Sicherheitsschalter werden als iC9-CAR19-Zellen bezeichnet. Wenn der Proband infolge der Verabreichung von iC9-CAR19-Zellen ein mittelschweres bis schweres Zytokinfreisetzungssyndrom und/oder Neurotoxizität erleidet, kann dem Probanden eine Dosis eines zweiten Studienmedikaments, AP1903, verabreicht werden, wenn Standardmaßnahmen die Symptome der Zytokinfreisetzung nicht lindern Syndrom und/oder Neurotoxizität. AP1903 aktiviert den iC9-CAR19-Sicherheitsschalter und reduziert die Anzahl der iC9-CAR19-Zellen im Blut. Das ultimative Ziel besteht darin, zu bestimmen, welche Dosis von AP1903 verabreicht werden kann, die die Schwere des Zytokin-Freisetzungssyndroms und/oder der Neurotoxizität verringert, es den verbleibenden iC9-CAR19-Zellen aber dennoch ermöglicht, das Lymphom wirksam zu bekämpfen.
Der Hauptzweck dieser Studie besteht darin, festzustellen, ob die Verabreichung von iC9-CAR19-Zellen bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem B-Zell-Lymphom, primärem Lymphom des zentralen Nervensystems und chronischer lymphatischer Leukämie (CLL)/kleinem lymphatischem Lymphom (SLL) sicher und verträglich ist.
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Detaillierte Beschreibung
Diese Studie ist eine Dosisfindungsstudie der Phase I, um festzustellen, ob chimäre Antigenrezeptor-T-Zellen (CAR-T), die auf das CD19-Antigen abzielen und den induzierbaren Caspase-9-Sicherheitsschalter enthalten, Erwachsenen mit rezidiviertem oder refraktärem B-Zell-Lymphom sicher verabreicht werden können. primäres Lymphom des Zentralnervensystems und chronisch lymphatische Leukämie (CLL)/kleines lymphatisches Lymphom (SLL). Die Sicherheit von iC9-CAR19-Zellen wird im 3+3-Design untersucht. Mit der Anfangsdosis von 1 x 106 transduzierten Zellen/kg (Dosisstufe 1) werden mindestens 3 Probanden in die Anfangskohorte aufgenommen. Wenn bei diesen 3 Probanden innerhalb von 4 Wochen nach der Zellinfusion keine dosislimitierenden Toxizitäten (DLTs) auftreten, wird die nächste Kohorte 2 x 106 transduzierte Zellen/kg auswerten. Wenn bei 1/3 der Probanden in der Anfangskohorte eine Toxizität auftritt, wird die Kohorte auf bis zu 6 Probanden erweitert. Während der Exploration der iC9-CAR19-T-Zelldosis wird Rimiducid (0,4 mg/kg), ein Dimerisierungsmittel, das den Caspase-9-Sicherheitsschalter aktivieren und aktivieren soll, um den iC9-CAR19-T-Zelltod durch Apoptose auszulösen, an Probanden verabreicht, die einen Grad entwickeln 4 Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) oder Grad ≥ 3 CRS, das auf Standardbehandlungen nicht anspricht, und bei Patienten, die ein Immuneffektorzell-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (ICANS) Grad ≥ 3 entwickeln, das sich nicht innerhalb von 72 Stunden auf Grad ≤ 1 verbessert mit Standardbehandlungen und Probanden mit ICANS Grad 4 beliebiger Dauer, die Anzeichen eines Hirnödems und/oder eines generalisierten konvulsiven Status epilepticus aufweisen. Nachdem die tolerierbare Zelldosis (TCD) von iC9-CAR19-T-Zellen bestimmt wurde, können bis zu 18 zusätzliche erwachsene Probanden in eine Erweiterungskohorte am TCD aufgenommen werden. Rimiducid wird Probanden in der Expansionskohorte verabreicht, die ein Immuneffektorzell-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (ICANS) Grad ≥ 3 entwickeln, das sich nicht innerhalb von 72 Stunden mit Standardbehandlungen auf Grad ≤ 1 verbessert, sowie Probanden mit ICANS Grad 4 jeglicher Art Dauer, die Hinweise auf ein Hirnödem und/oder einen generalisierten konvulsiven Status epilepticus aufweisen. Patienten in der Expansionskohorte, bei denen ein CRS ≥ Grad 2 oder ICANS ≥ Grad 2 24 Stunden nach der anfänglichen Standardbehandlung (Tocilizumab für CRS oder Steroide für ICANS) auftritt, können Teil der Rimiducid-Unterstudie sein. Diese Probanden erhalten mit ihrer zweiten Standardbehandlung eine von zwei zugewiesenen Dosisstufen von Rimiducid. Bei diesen Probanden wird die prozentuale Reduktion der CAR-T-Zellen gemessen. Wenn das CRS oder ICANS der Patienten nicht auf die Standardbehandlung und die zugewiesene Rimiducid-Dosis anspricht, erhalten Patienten mit CRS oder ICANS ≥ Grad 3 eine volle Dosis (0,4 mg/kg) Rimiducid. Wenn das CRS oder ICANS des Probanden 48 Stunden nach der ersten Rimiducid-Dosis Grad 2 erreicht, erhält er eine weitere Rimiducid-Dosis in der zugewiesenen Dosisstufe.
Zellbeschaffung Peripheres Blut, bis zu 300 ml (in bis zu 3 Entnahmen) wird von Probanden für die Zellbeschaffung erhalten. Bei Patienten mit unzureichender Lymphozytenzahl im peripheren Blut kann eine Leukapherese durchgeführt werden, um ausreichend T-Zellen zu isolieren. Die Parameter für die Apherese betragen bis zu 2 Blutvolumina.
Lymphodepletionsregime Die Probanden erhalten ein „präkonditionierendes“ zytoreduktives Regime mit Bendamustin 70 mg/m2/Tag intravenös verabreicht, gefolgt von einer IV-Dosis Fludarabin 30 mg/m2/Tag, verabreicht über 3 aufeinanderfolgende Tage. Diese Mittel werden gemäß den institutionellen Richtlinien verabreicht. Eine Prophylaxe (z. B. Flüssigkeitszufuhr, Antiemetika usw.), die vor einer Fludarabin- und Bendamustin-Chemotherapie erforderlich ist, wird gemäß den Richtlinien der Institution bereitgestellt. Nach Ermessen des klinischen Prüfarztes kann bei Patienten mit bekannter Bendamustin-Unverträglichkeit in der Anamnese eine Lymphdepletion mit Cyclophosphamid 500 mg/m2/Tag i.v. gefolgt von einer i.v.-Dosis Fludarabin 30 mg/m2/Tag über 3 aufeinanderfolgende Verabreichungen in Betracht gezogen werden Tage. Diese Mittel werden gemäß den institutionellen Richtlinien verabreicht.
Verabreichung von iC9-CAR19-T-Zellen Nach Lymphdepletion erhalten Probanden, die die Eignungskriterien für die Zelltherapie erfüllen, iC9-CAR19-T-Zellen innerhalb von 2 bis 14 Tagen nach Abschluss des lymphodepletierenden Chemotherapie-Schemas. Nach der Lymphodepletion wird iC9-CAR19 in den im Protokoll angegebenen Dosierungen verabreicht. Eine kürzlich veröffentlichte Studie zu refraktärem DLBCL ergab, dass eine Dosis von 2 x 10 6 CAR19+-T-Zellen/kg sicher und mit einer signifikanten In-vivo-Expansion verbunden war, und wir erwarten ähnliche Ergebnisse mit iC9-CAR19+-T-Zellen.
Dauer der Therapie Die Therapie in dieser Studie beinhaltet 1 Infusion von iC9-CAR19-Zellen.
Dauer der Nachbeobachtung Patienten, die eine Zellinfusion erhalten, werden bis zu 15 Jahre lang zur Beurteilung der replikationsfähigen Retroviren oder bis zum Tod nachbeobachtet, je nachdem, was zuerst eintritt. Probanden, die aus der Studie entfernt werden und das Zelltherapieprodukt aufgrund von inakzeptablen Nebenwirkungen nicht erhalten, werden bis zur Auflösung oder Stabilisierung der Nebenwirkungen weiterverfolgt.
Studientyp
Einschreibung (Tatsächlich)
Phase
- Phase 1
Kontakte und Standorte
Studienorte
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North Carolina
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Chapel Hill, North Carolina, Vereinigte Staaten, 27599
- Lineberger Comprehensive Cancer Center at University of North Carolina - Chapel Hill
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Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Beschreibung
Einschlusskriterien für die Studie:
Sofern nicht anders angegeben, müssen die Probanden alle folgenden Kriterien erfüllen, um an allen Phasen dieser Studie teilnehmen zu können:
- Schriftliche Einverständniserklärung und HIPAA-Genehmigung zur Freigabe persönlicher Gesundheitsinformationen.
- Erwachsene ≥18 Jahre.
- Histologisch bestätigtes B-Zell-NHL, einschließlich der folgenden von der WHO 2016 definierten Typen:
Aggressive Lymphome:
- DLBCL nicht anders angegeben (NOS)
- T-Zell-/histiozytenreiches großzelliges B-Zell-Lymphom; primär kutanes DLBCL, Beintyp; EBV-positive DLBCL NOS; DLBCL im Zusammenhang mit chronischer Entzündung; Großes B-Zell-Lymphom mit IRF4-Umlagerung; intravaskuläres großzelliges B-Zell-Lymphom; ALK-positives großzelliges B-Zell-Lymphom
- Primäres mediastinales (thymisches) großzelliges B-Zell-Lymphom
- Hochgradiges B-Zell-Lymphom mit MYC- und BCL2- und/oder BCL6-Umlagerung; hochgradiges B-Zell-Lymphom, NOS
- B-Zell-Lymphom, nicht klassifizierbar, mit Merkmalen, die zwischen DLBCL und klassischem Hodgkin-Lymphom liegen
- Die Transformation von indolentem Lymphom oder CLL zu DLBCL wird ebenfalls eingeschlossen sein
- Burkitt-Lymphom
- Primäres ZNS-Lymphom
Indolente Lymphome:
- Follikuläres Lymphom
- Marginalzonen-Lymphom der Milz
- Extranodales Marginalzonen-Lymphom des Schleimhaut-assoziierten lymphatischen Gewebes
- Nodales Marginalzonen-Lymphom
- Makroglobulinämie Waldenström (lymphoplasmatisches Lymphom)
- Mantelzell-Lymphom
- CLL/SLL nach den Kriterien des International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (IWCLL).
Probanden mit ZNS-Beteiligung an Lymphomen sind teilnahmeberechtigt.
--Bei aggressiven Lymphomen muss eine rezidivierende oder refraktäre Erkrankung vorliegen, nachdem mindestens 2 vorherige systemische Therapielinien erhalten wurden, darunter mindestens:
- Ein monoklonaler Anti-CD20-Antikörper
- Ein Anthrazyklin-haltiges Chemotherapie-Schema (falls geeignet)
- Eine autologe Stammzelltransplantation (falls geeignet)
- Patienten mit primärem ZNS-Lymphom müssen mindestens 1 vorherige Therapielinie versagt haben, die hochdosiertes Methotrexat beinhaltete.
- Bei indolenten Lymphomen müssen die Patienten mindestens 2 vorherige Therapielinien für ihr Lymphom erhalten haben
Patienten mit spezifisch rezidivierter/refraktärer chronischer lymphatischer Leukämie/kleinem lymphatischem Lymphom müssen mindestens 2 vorherige Therapieschemata erhalten haben, die Folgendes beinhalten können, aber nicht darauf beschränkt sind:
- Eine Kombination aus einem monoklonalen Anti-CD20-Antikörper und einem Alkylierungsmittel, OR
- Ein Tyrosinkinase-Inhibitor von Bruton, OR
- Ein BCL-2-Inhibitor in Kombination mit einem monoklonalen Anti-CD20-Antikörper. Probanden mit früheren oder gleichzeitigen malignen Erkrankungen des gleichen oder eines anderen Tumortyps, deren natürliche Vorgeschichte oder Behandlung die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbeurteilung des Prüfpräparats nicht beeinträchtigen können, sind nach Ermessen des klinischen Prüfarztes für die Aufnahme geeignet.
- Patienten, die nach einer allogenen Stammzelltransplantation einen Rückfall erlitten haben, sind förderfähig, wenn sie andere Einschlusskriterien erfüllen und keine aktive Graft-versus-Host-Krankheit (GVHD) haben.
- Messbare oder bewertbare Erkrankung nach Lugano-Kriterien, Ansprechkriterien für primäres ZNS-Lymphom oder MW-Kriterien oder IWCLL-Kriterien. Probanden mit ausschließlicher Beteiligung des Knochenmarks sind geeignet.
- Karnofsky-Score von > 60 %
- Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen bereit sein, 2 Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden oder chirurgisch steril zu sein oder für den Verlauf der Studie und für 6 Monate nach Abschluss der Studie auf heterosexuelle Aktivitäten zu verzichten. WOCBP sind diejenigen, die nicht chirurgisch sterilisiert wurden oder seit > 1 Jahr keine Menstruation mehr hatten. Die beiden Verhütungsmethoden können sich zusammensetzen aus: zwei Barrieremethoden oder einer Barrieremethode plus einer hormonellen Methode zur Schwangerschaftsverhütung. WOCBP-Probanden werden auch angewiesen, ihren männlichen Partnern zu sagen, dass sie ein Kondom benutzen sollen.
Ausschlusskriterien für die Studie:
Probanden, die eines der folgenden Ausschlusskriterien erfüllen, können nicht an dieser Studie teilnehmen (Beschaffung, Lymphdepletion und Zellinfusion):
- Das Subjekt ist schwanger oder stillt.
- Tumor an einer Stelle, an der eine Vergrößerung eine Obstruktion der Atemwege verursachen könnte.
- Aktuelle Anwendung von systemischen Kortikosteroiden in Dosen von ≥ 10 mg Prednison täglich oder dessen Äquivalent; Personen, die <10 mg täglich erhalten, können nach Ermessen des Prüfarztes aufgenommen werden.
- Aktive Infektion mit HIV, HTLV, HBV, HCV (kann zum Zeitpunkt der Zellbeschaffung anhängig sein; nur die Proben, die das Fehlen einer aktiven Infektion bestätigen, werden zur Generierung transduzierter Zellen verwendet), definiert als nicht gut kontrolliert durch die Therapie. Die Probanden müssen negative HIV-Antikörper, negative HTLV1- und HTLV2-Antikörper, negatives Hepatitis-B-Oberflächenantigen und negative HCV-Antikörper oder Viruslast aufweisen. Darüber hinaus werden Probanden mit positivem Hepatitis-B-Core-Antikörper auf die Hepatitis-B-Viruslast getestet und Probanden mit positiver Hepatitis-B-Viruslast werden ebenfalls ausgeschlossen.
- Der Proband muss entweder HBV-Kernantikörper-negativ sein (Ergebnisse können zum Zeitpunkt der Zellbeschaffung ausstehen) ODER wenn ein Proband Hepatitis-B-Kernantikörper-positiv ist, muss seine Hepatitis-B-Viruslast überprüft werden. Diese Probanden werden ausgeschlossen, wenn ihre Viruslast zu Studienbeginn positiv ist. Probanden, die zu Studienbeginn positiv auf Kernantikörper und negativ auf die Viruslast sind, gelten als geeignet.
- Eine Geschichte der Intoleranz gegenüber Fludarabin. Hinweis: Patienten mit Bendamustin-Unverträglichkeit in der Vorgeschichte können nach Ermessen des klinischen Prüfarztes für die Aufnahme in Betracht gezogen werden, wenn sie Kandidaten für eine Lymphdepletion mit Cyclophosphamid und Fludarabin sind.
Zulassungskriterien, die vor der Beschaffung erfüllt werden müssen:
- Die Probanden müssen eine Einwilligung unterzeichnen, um sich einer Zellbeschaffung zu unterziehen.
- Lebenserwartung ≥ 12 Wochen.
- Nachweis einer ausreichenden Organfunktion im Sinne von:
Folgendes ist innerhalb von 7 Tagen vor der Beschaffung erforderlich:
- Bilirubin ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN). Patienten mit Gilbert-Syndrom können trotz eines Gesamtbilirubinspiegels von >1,5 mg/dL aufgenommen werden, wenn ihr konjugiertes Bilirubin <1,5× ist ULN)
- AST ≤ 3 mal ULN
- Kreatinin-Clearance (CrCl) > 30 ml/min nach Cockcroft und Gault
Pulsoximetrie von >90 % an Raumluft
- Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 35 %, gemessen mit ECHO, ohne zusätzliche Hinweise auf eine dekompensierte Herzinsuffizienz.
- Bei Patienten, deren Krankheit durch Bildgebung beurteilt wurde, liegen Bildgebungsergebnisse innerhalb von 90 Tagen vor der Beschaffung vor, um das Vorhandensein einer aktiven Krankheit zu beurteilen. Wenn die Krankheit nicht durch Bildgebung messbar ist, Nachweis einer aktiven Krankheit innerhalb von 90 Tagen nach der Entnahme durch Knochenmarkbiopsie oder SPEP/Immunfixation.
- Negativer Serum-Schwangerschaftstest innerhalb von 72 Stunden vor der Beschaffung oder Dokumentation, dass das Subjekt postmenopausal ist. Der postmenopausale Status muss durch die Dokumentation des Ausbleibens der Menstruation für > 1 Jahr oder die Dokumentation der chirurgischen Menopause mit bilateraler Ovarektomie bestätigt werden.
Eignungskriterien, die vor der Lymphodepletion erfüllt sein müssen:
- Vor der Lymphodepletion muss eine schriftliche Einverständniserklärung zur Aufnahme in die CAR-T-Zelltherapie-Studie eingeholt werden.
- Bildgebungsergebnisse von innerhalb von 7 Tagen vor der Lymphodepletion. Die Bildgebung muss mindestens 3 Wochen nach der letzten Therapie erfolgen (als Basismessung zur Dokumentation des Fortschreitens vor der Lymphodepletion), um eine messbare oder bewertbare Erkrankung zu dokumentieren. Die Bildgebung muss nicht wiederholt werden, wenn sie innerhalb von 7 Tagen vor der Lymphodepletion erfolgt. Bei MW muss die Bildgebung vor der Lymphodepletion nicht wiederholt werden, wenn beim Screening keine Anzeichen einer Erkrankung vorliegen.
- Nachweis einer ausreichenden Organfunktion im Sinne von:
Folgendes ist innerhalb von 72 Stunden vor der Lymphodepletion erforderlich:
- Angemessene Knochenmarkfunktion (ANC ≥1,0 x 10^9/L und Blutplättchen ≥50 x 10^9/L), sofern nicht im Zusammenhang mit einer Lymphombeteiligung. Die Probanden dürfen innerhalb von 7 Tagen nach Lymphdepletion keine Thrombozytentransfusion erhalten haben.
- Bilirubin ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN). Patienten mit Gilbert-Syndrom können trotz eines Gesamtbilirubinspiegels von >1,5 mg/dL aufgenommen werden, wenn ihr konjugiertes Bilirubin <1,5× ist ULN)
- AST ≤ 3 mal ULN
- Kreatinin-Clearance (CrCl) > 30 ml/min nach Cockcroft und Gault
- Pulsoximetrie von > 90 % an Raumluft
- Negativer Schwangerschaftstest im Serum innerhalb von 72 Stunden vor Lymphdepletion oder Dokumentation, dass das Subjekt postmenopausal ist. Der postmenopausale Status muss durch Dokumentation des Ausbleibens der Menstruation für > 1 Jahr oder Dokumentation der chirurgischen Menopause mit bilateraler Ovarektomie bestätigt werden.
- Bei Patienten mit CLL/SLL oder Lymphom mit ausschließlicher Beteiligung des Knochenmarks eine Knochenmarkbiopsie innerhalb von 28 Tagen vor der Lymphodepletion.
- Probanden, die eine Therapie mit murinen Antikörpern erhalten haben, müssen vor der Lymphodepletion dokumentiert sein, dass keine humanen Anti-Maus-Antikörper (HAMA) vorhanden sind. Probanden, die eine vorherige Therapie mit murinen Antikörpern erhalten haben, müssen eine Dokumentation des Fehlens von HAMA innerhalb von 8 Wochen nach Lymphodepletion oder nach ihrer letzten murinen Antikörpertherapie (je nachdem, was am kürzesten ist) vorlegen. Bei Probanden, die murine monoklonale Antikörper oder murine-humane chimäre monoklonale Antikörper zwischen der Entnahme und der Lymphödepletion erhalten, sollten HAMA-Tests innerhalb von 4 Wochen vor der Lymphödepletion und nach der letzten Dosis monoklonaler Antikörper durchgeführt werden.
- Das verfügbare Produkt aus autologen transduzierten aktivierten T-Zellen entspricht dem Analysezertifikat.
- Hat in den letzten sechs Wochen vor der Lymphodepletion keine Prüfsubstanzen oder Tumorimpfstoffe erhalten.
- Das Subjekt nimmt vor der Lymphodepletion kein verbotenes oder kontraindiziertes Medikament ein. Kontraindizierte Medikamente sollten mindestens zwei Wochen vor der geplanten Lymphdepletion oder mindestens 5 Halbwertszeiten der kontraindizierten Medikamente abgesetzt werden, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist.
- Der Proband nimmt keine starken CYP1A2-Inhibitoren (z. B. Fluvoxamin, Ciprofloxacin) ein, da diese die Plasmakonzentrationen von Bendamustin erhöhen und die Plasmakonzentrationen seiner Metaboliten verringern können. Siehe http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/ für eine aktualisierte Liste starker Inhibitoren von CYP1A2. (Dies gilt für Patienten, die Bendamustin zur Lymphdepletion (erforderlich) bis zu 72 Stunden nach der letzten Bendamustin-Dosis erhalten).
- Das Subjekt hat in den letzten 3 Wochen vor der Lymphodepletion keine Chemotherapie erhalten.
Eignungskriterien, die vor der Zellinfusion nach Lymphdepletion erfüllt sein müssen:
- Kein Hinweis auf eine unkontrollierte Infektion oder Sepsis.
- Negative Serumschwangerschaft innerhalb von 7 Tagen nach der Zellinfusion (muss nicht wiederholt werden, wenn der Prä-Lymphodepletion-Schwangerschaftstest innerhalb des Zeitfensters liegt).
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: Nicht randomisiert
- Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
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Experimental: Single Arm iC9.CAR19 T-Zellen
Die Sicherheit von iC9-CAR19-Zellen wird im 3+3-Design untersucht. Dosisstufe (DL) Dosis (#transduzierte Zellen/kg) -1 1 x 10^5
Innerhalb von 2 bis 14 Tagen vor der Zellinfusion wird eine lymphodepletierende Chemotherapie mit i.v. Bendamustin 70 mg/m2 und i.v. Fludarabin 30 mg/m2/Tag an 3 aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht. AP1903 (0,4 mg/kg), ein Dimerisierungsmittel, das den Caspase-9-Sicherheitsschalter angreift und aktiviert, um den iC9-CAR19-T-Zelltod durch Apoptose auszulösen, wird Patienten verabreicht, die ein schweres Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) oder Immuneffektorzellen entwickeln Neurotoxizitätssyndrom (ICANS). |
iC9-CAR19-T-Zellen werden von einem lizenzierten Gesundheitsdienstleister durch intravenöse Injektion über 5-10 Minuten entweder über eine periphere oder eine zentrale Leitung verabreicht.
70 mg/m2 i.v. verabreicht als tägliche Infusion für 3 Tage gemäß den institutionellen Richtlinien 2 - 14 Tage vor der T-Zell-Infusion.
Andere Namen:
30 mg/m2, verabreicht als tägliche Infusion für 3 Tage gemäß den institutionellen Richtlinien 2 - 14 Tage vor der T-Zell-Infusion
Andere Namen:
0,4 mg/kg AP1903 als intravenöse Infusion über 2 Stunden für Patienten, die ein Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) Grad 4 oder ein CRS Grad ≥ 3 entwickeln, das auf Standardbehandlungsmaßnahmen nicht anspricht, Patienten, die Immuneffektorzellen-assoziiert Grad ≥ 3 entwickeln Neurotoxizitätssyndrom (ICANS), das sich nicht innerhalb von 72 Stunden mit Standardbehandlungen auf Grad ≤ 1 verbessert, und Patienten mit ICANS Grad 4 beliebiger Dauer, die Anzeichen eines Hirnödems und/oder eines generalisierten konvulsiven Status epilepticus aufweisen. Patienten in der Expansionskohorte, bei denen ein CRS ≥ Grad 2 oder ICANS ≥ Grad 2 24 Stunden nach einer Anfangsdosis der Standardbehandlung verbleibt, können Teil der Teilstudie mit Rimiducid sein. Diese Probanden erhalten eine von zwei zugewiesenen Dosisstufen. Die DL1- und DL2-Dosen betragen 0,05 mg/kg und 0,01 mg/kg für Probanden und DL1: 0,1 mg/kg und DL2: 0,01 mg/kg für Probanden mit ICANS.
Andere Namen:
500 mg/m2/Tag intravenös an 3 aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht
Andere Namen:
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Experimental: Erweiterungskohorte iC9-CAR19-Zellen
Nachdem die tolerierbare Zelldosis (TCD) bei Erwachsenen bestimmt wurde, können bis zu 18 weitere Probanden in eine Erweiterungskohorte am TCD aufgenommen werden.
Eine TCD ist definiert als die Dosis, bei der etwa 0,20 der Probanden eine dosislimitierende Toxizität erfahren (0 – 1 von 6 Probanden).
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iC9-CAR19-T-Zellen werden von einem lizenzierten Gesundheitsdienstleister durch intravenöse Injektion über 5-10 Minuten entweder über eine periphere oder eine zentrale Leitung verabreicht.
70 mg/m2 i.v. verabreicht als tägliche Infusion für 3 Tage gemäß den institutionellen Richtlinien 2 - 14 Tage vor der T-Zell-Infusion.
Andere Namen:
30 mg/m2, verabreicht als tägliche Infusion für 3 Tage gemäß den institutionellen Richtlinien 2 - 14 Tage vor der T-Zell-Infusion
Andere Namen:
0,4 mg/kg AP1903 als intravenöse Infusion über 2 Stunden für Patienten, die ein Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) Grad 4 oder ein CRS Grad ≥ 3 entwickeln, das auf Standardbehandlungsmaßnahmen nicht anspricht, Patienten, die Immuneffektorzellen-assoziiert Grad ≥ 3 entwickeln Neurotoxizitätssyndrom (ICANS), das sich nicht innerhalb von 72 Stunden mit Standardbehandlungen auf Grad ≤ 1 verbessert, und Patienten mit ICANS Grad 4 beliebiger Dauer, die Anzeichen eines Hirnödems und/oder eines generalisierten konvulsiven Status epilepticus aufweisen. Patienten in der Expansionskohorte, bei denen ein CRS ≥ Grad 2 oder ICANS ≥ Grad 2 24 Stunden nach einer Anfangsdosis der Standardbehandlung verbleibt, können Teil der Teilstudie mit Rimiducid sein. Diese Probanden erhalten eine von zwei zugewiesenen Dosisstufen. Die DL1- und DL2-Dosen betragen 0,05 mg/kg und 0,01 mg/kg für Probanden und DL1: 0,1 mg/kg und DL2: 0,01 mg/kg für Probanden mit ICANS.
Andere Namen:
500 mg/m2/Tag intravenös an 3 aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht
Andere Namen:
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Number of Participants With Treatment-emergent Grade ≥ 3 Adverse Events Per National Cancer Institute's Common Terminology Criteria
Zeitfenster: Up to 4 weeks
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Number of participants with treatment-attributed Grade ≥3 adverse events.Toxicity will be classified and graded according to the National Cancer Institute's Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE, v5.0).
Treatment-emergent Grade ≥ 3 CRS event that is unresponsive to standard of care interventions and does not decrease to Grade ≤ 2 within 7 days will be reported.
Grade 1 Mild; asymptomatic or mild symptoms; clinical or diagnostic observations only; intervention not indicated.
Grade 2 Moderate; minimal, local or noninvasive intervention indicated; limiting age-appropriate instrumental Activities of Daily Living (ADL).
Grade 3 Severe or medically significant but not immediately life-threatening; hospitalization or prolongation of hospitalization indicated; disabling; limiting self care ADL.
Grade 4 Life-threatening consequences; urgent intervention indicated.
Grade 5 Death related to AE.
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Up to 4 weeks
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Number of Participants With Treatment-emergent Grade ≥ 3 Adverse Events Per Cytokine Release Syndrome (CRS)
Zeitfenster: Up to 4 weeks
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Toxicity will be classified and graded as cytokine release syndrome (CRS) according to the American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT) consensus grading system.
Grade 1 (mild): fever ≥38°C with no hypotension or hypoxia; Grade 2 (moderate): fever ≥38°C with hypotension not requiring vasopressors and/or hypoxia requiring low-flow oxygen (≤6 L/min nasal cannula or blow-by); Grade 3 (severe): fever ≥38°C with hypotension requiring a single vasopressor (± vasopressin) and/or hypoxia requiring high-flow oxygen (>6 L/min), facemask, nonrebreather, or Venturi mask; Grade 4 (life-threatening): fever ≥38°C with hypotension requiring multiple vasopressors (excluding vasopressin) and/or hypoxia requiring positive pressure ventilation; Grade 5: death.
Treatment-emergent Grade ≥ 3 CRS event that is unresponsive to standard of care interventions and does not decrease to Grade ≤ 2 within 7 days will be reported.
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Up to 4 weeks
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Number of Participants With Treatment-emergent Grade ≥ 3 Adverse Events Per Immune Effector Cell-associated Neurotoxicity Syndrome (ICANS)
Zeitfenster: Up to 4 weeks
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Toxicity will be classified and graded according to Immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome (ICANS) symptoms will be graded according to the criteria outlined in the protocol on a scale from 1 (mild) to 4 (critical).
Cytokine release syndrome (CRS) will be graded according to criteria outlined in the protocol on a scale from 1 (mild) to grade 5 (death).
Treatment-emergent Grade ≥ 3 CRS event that is unresponsive to standard of care interventions and does not decrease to Grade ≤ 2 within 7 days will be reported.
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Up to 4 weeks
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Identify a Recommended Phase 2 Dose (RP2D) of iC9-CAR19 T Cells in Subjects With Relapsed or Refractory B-cell Lymphoma or CLL/SLL
Zeitfenster: 4 weeks
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The recommended phase 2 dose of iC9-CAR19 cells will be determined based on 3+3 dose finding rules and the tolerability of iC9-CAR19 cells assessed by NCI-CTCAE criteria, CRS grading criteria, and ICANS grading criteria.
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4 weeks
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Survival of iC9-CAR19 T Cells in Vivo
Zeitfenster: 15 years
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Persistence of iC9-CAR19 T cells in vivo will be determined by quantitative polymerase chain reaction (PCR) and flow cytometry in samples of peripheral blood.
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15 years
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Overall Response Rate (ORR) (Rate of Complete Response (CR)) Mediated by Autologous iC9-CAR19 T Cells Administered to Subjects With Relapsed or Refractory B-cell Lymphoma or CLL/SLL
Zeitfenster: 15 years
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ORR:
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15 years
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Overall Survival (OS) in Subjects With Relapsed or Refractory B-cell Lymphoma or CLL/SLL Following Infusion of iC9-CAR19 T Cells
Zeitfenster: 15 years
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OS will be measured from the date of administration of iC9-CAR19 T cells to the date of death.
Subjects who have not died by the analysis data cut-off date will be censored at their last date of contact.
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15 years
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Progression Free Survival (PFS) in Subjects With Relapsed or Refractory B-cell Lymphoma or CLL/SLL Following Infusion of iC9-CAR19 T Cells
Zeitfenster: 15 years
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PFS is day of infusion to date of disease progression (PD) or death due to any cause.
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15 years
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Duration of Response (DOR) in Subjects With Relapsed or Refractory B-cell Lymphoma or CLL/SLL Who Experience an Objective Response Following Infusion of iC9-CAR19 T Cells
Zeitfenster: 15 years
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DOR is defined for subjects who experience an objective response as the date of first objective response to the date of disease progression (per the Lugano criteria, Response Criteria for Primary CNS Lymphoma Response Criteria for WM or IWCLL Revised Criteria for Response Assessment of Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma) or death as a result of any cause.
Subjects who do not meet criteria for progression or death by the analysis cut-off date will be censored at their last evaluable disease assessment date.
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15 years
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Change in Patient-reported Symptoms
Zeitfenster: 1 year
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Patient reported symptoms will be measured using selected symptoms from the NCI Patient Reported Outcomes-Common Terminology Criteria for Adverse Events (PRO-CTCAE).
The PRO-CTCAE is a patient-reported outcome measurement system developed to characterize the frequency, severity and interference of symptomatic treatment toxicities.
Each of the symptom terms included in the PRO-CTCAE is assessed relative to one or more distinct attributes, including presence/absence, frequency, severity, and/or interference with usual or daily activities.
Responses are provided on a 5-point Likert scale: Frequency item: How OFTEN did you have?
(Never / Rarely / Occasionally / Frequently / Almost constantly); Severity item: What was the SEVERITY of your at its WORST?
(None / Mild / Moderate / Severe / Very severe);Interference item: How much did INTERFERE with your usual or daily activities?
(Not at all / A little bit / Somewhat / Quite a bit / Very much)
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1 year
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Change in Physical Function
Zeitfenster: 1 year
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The Patient-Reported Outcomes Measurement Information System (PROMIS) Physical Function Short Form 20a v1.0.
assesses one's ability to carry out activities that require physical actions, ranging from self-care (activities of daily living) to more complex activities that require a combination of skills, often within a social context.
"Physical Function" is inclusive of the term "disability" and includes the full spectrum of physical functioning from severe impairment to exceptional physical abilities.
Each question has five response options ranging in value from one to five, resulting in a total score (T-score) from 0 to 100.
A higher PROMIS T-score represents more of the concept being measured.
For positively-worded concepts like Physical Function, a T-score of 60 is one SD better than average.
By comparison, a Physical Function T-score of 40 is one SD worse than average.
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1 year
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Change in Health Related Quality of Life
Zeitfenster: 1 year
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The Patient-Reported Outcomes Measurement Information System (PROMIS) Global Health measures assess an individual's physical, mental, and social health.
The measures are generic, rather than disease-specific, and often use an "In General" item context as it is intended to globally reflect individuals' assessment of their health.
Each question has five response options ranging in value from one to five, which are summed into T-score values for physical and mental health.
A higher PROMIS T-score represents more of the concept being measured.
Thus, a person who has T- scores of 60 for the Global Physical Health or Global Mental Health scales is one standard deviation better (more healthy) than the general population.
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1 year
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Mitarbeiter und Ermittler
Mitarbeiter
Ermittler
- Hauptermittler: Natalie Grover, MD, UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center
Publikationen und hilfreiche Links
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
Primärer Abschluss (Tatsächlich)
Studienabschluss (Geschätzt)
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Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
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