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Células CAR-T anti-CD19 con interruptor de seguridad de caspasa 9 inducible para el linfoma de células B

25 de abril de 2024 actualizado por: UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center

Un estudio de fase I de células T activadas autólogas dirigidas al antígeno CD19 y que contienen el interruptor de seguridad de caspasa 9 inducible en sujetos con linfoma de células B en recaída/refractario

Este estudio de investigación combina 2 formas diferentes de combatir la enfermedad: anticuerpos y células T. Tanto los anticuerpos como las células T se han utilizado para tratar a pacientes con cáncer, y ambos se han mostrado prometedores, pero ninguno por sí solo ha sido suficiente para curar a la mayoría de los pacientes. Este estudio combina células T y anticuerpos para crear un tratamiento más eficaz. El tratamiento que se está investigando se denomina administración de células receptoras de antígeno quimérico de linfocitos T autólogas dirigidas contra el antígeno CD19 (ATLCAR.CD19).

Estudios anteriores han demostrado que se puede colocar un nuevo gen en las células T y aumentará su capacidad para reconocer y destruir las células cancerosas. El nuevo gen que se coloca en las células T en este estudio produce una parte de un anticuerpo llamado anti-CD19. Este anticuerpo se adhiere a las células leucémicas porque tienen una sustancia en el exterior de las células llamada CD19. Para este estudio, el anticuerpo anti-CD19 se modificó para que, en lugar de flotar libremente en la sangre, parte del mismo ahora esté unido a las células T. Cuando un anticuerpo se une a una célula T de esta manera, se denomina receptor quimérico. Estas células T activadas por el receptor quimérico CD19 (combinación) parecen matar parte del tumor, pero no duran mucho en el cuerpo y, por lo tanto, se desconocen sus posibilidades de combatir el cáncer.

Los resultados preliminares han demostrado que los sujetos que recibieron este tratamiento experimentaron efectos secundarios no deseados, incluido el síndrome de liberación de citocinas y la neurotoxicidad. En este estudio, para ayudar a reducir el síndrome de liberación de citoquinas y/o los síntomas de neurotoxicidad, las células ATLCAR.CD19 tienen un interruptor de seguridad que, cuando está activo, puede hacer que las células se vuelvan inactivas. Estas celdas ATLCAR.CD19 modificadas con el interruptor de seguridad se denominan celdas iC9-CAR19. Si el sujeto experimenta un síndrome de liberación de citocinas o neurotoxicidad de moderado a grave como resultado de la administración de células iC9-CAR19, se le puede administrar una dosis de un segundo fármaco del estudio, AP1903, si las intervenciones estándar no logran aliviar los síntomas de la liberación de citocinas. síndrome y/o neurotoxicidad. AP1903 activa el interruptor de seguridad iC9-CAR19, lo que reduce la cantidad de células iC9-CAR19 en la sangre. El objetivo final es determinar qué dosis de AP1903 se puede administrar para reducir la gravedad del síndrome de liberación de citoquinas y/o la neurotoxicidad, pero aún permite que las células iC9-CAR19 restantes luchen eficazmente contra el linfoma.

El objetivo principal de este estudio es determinar si recibir células iC9-CAR19 es seguro y tolerable en pacientes con linfoma de células B en recaída/refractario, linfoma primario del sistema nervioso central y leucemia linfocítica crónica (LLC)/linfoma de linfocitos pequeños (SLL).

Descripción general del estudio

Estado

Reclutamiento

Condiciones

Intervención / Tratamiento

Descripción detallada

Este estudio es un ensayo de búsqueda de dosis de fase I para determinar si las células del receptor de antígeno quimérico T (CAR-T) dirigidas al antígeno CD19 y que contienen el interruptor de seguridad inducible de caspasa 9 se pueden administrar de manera segura a sujetos adultos con linfoma de células B en recaída o refractario. linfoma primario del sistema nervioso central y leucemia linfocítica crónica (LLC)/linfoma linfocítico de células pequeñas (SLL). La seguridad de las células iC9-CAR19 se investigará utilizando el diseño 3+3. La dosis inicial de 1 x 106 células transducidas/kg (nivel de dosis 1) inscribirá al menos a 3 sujetos en la cohorte inicial. Si no hay toxicidades limitantes de la dosis (DLT) dentro de las 4 semanas posteriores a la infusión de células en estos 3 sujetos, la siguiente cohorte evaluará 2 x 106 células transducidas/kg. Si hay toxicidad en 1/3 de los sujetos de la cohorte inicial, la cohorte se ampliará para inscribir hasta 6 sujetos. Durante la exploración de la dosis de células T iC9-CAR19, se administrará rimiducid (0,4 mg/kg), un agente dimerizante que está diseñado para acoplarse y activar el interruptor de seguridad de la caspasa 9 para desencadenar la muerte de las células T iC9-CAR19 por apoptosis a los sujetos que desarrollen un grado 4 síndrome de liberación de citocinas (CRS) o SRC de grado ≥3 que no responde a las intervenciones de atención estándar, y a sujetos que desarrollan síndrome de neurotoxicidad asociado a células efectoras inmunitarias (ICANS) de grado ≥3 que no mejora a grado ≤1 en 72 horas con intervenciones estándar de atención, y sujetos con ICANS de grado 4 de cualquier duración que tengan evidencia de edema cerebral y/o estado epiléptico convulsivo generalizado. Después de determinar la dosis celular tolerable (TCD) de células T iC9-CAR19, se pueden inscribir hasta 18 sujetos adultos adicionales en una cohorte de expansión en el TCD. Rimiducid se administrará a sujetos en la cohorte de expansión que desarrollen síndrome de neurotoxicidad asociado a células efectoras inmunitarias (ICANS) de grado ≥3 que no mejore a grado ≤1 dentro de las 72 horas con intervenciones estándar de atención, y sujetos con ICANS de grado 4 de cualquier duración que tienen evidencia de edema cerebral y/o estado epiléptico convulsivo generalizado. Los sujetos en la cohorte de expansión que experimentan CRS ≥ grado 2 o ICANS que permanece ≥ grado 2 veinticuatro horas después del tratamiento estándar de atención inicial (tocilizumab para CRS o esteroides para ICANS) pueden ser parte del subestudio de rimiducid. Estos sujetos recibirán uno de los dos niveles de dosis asignados de rimiducid con su segundo tratamiento estándar de atención. Se medirá el porcentaje de reducción en las células CAR T en estos sujetos. Si el CRS o ICANS de los sujetos no responde al tratamiento estándar y al nivel de dosis asignado de rimiducid, a los sujetos con CRS o ICANS de grado ≥3 se les administrará una dosis completa (0,4 mg/kg) de rimiducid. Si el CRS o ICANS del sujeto está en el grado 2 48 horas después de la primera dosis de rimiducid, recibirá otra dosis de rimiducid al nivel de dosis asignado.

Obtención de células Se obtendrá sangre periférica, hasta 300 ml (en hasta 3 recolecciones) de los sujetos para la obtención de células. En sujetos con un recuento inadecuado de linfocitos en la sangre periférica, se puede realizar una leucoféresis para aislar suficientes células T. Los parámetros para la aféresis serán de hasta 2 volúmenes de sangre.

Régimen de reducción de linfocitos Los sujetos recibirán un régimen citorreductor de "preacondicionamiento" de bendamustina 70 mg/m2/día administrados por vía IV seguido de una dosis IV de fludarabina 30 mg/m2/día administrada durante 3 días consecutivos. Estos agentes se administrarán según las pautas institucionales. La profilaxis (p. ej., hidratación, antieméticos, etc.) necesaria antes de la quimioterapia con fludarabina y bendamustina se proporcionará según las pautas institucionales. A discreción del investigador clínico, los sujetos con un historial conocido de intolerancia a la bendamustina pueden ser considerados para linfodepleción con ciclofosfamida 500 mg/m2/día administrados por vía IV seguido de una dosis IV de fludarabina 30 mg/m2/día administrada durante 3 dias. Estos agentes se administrarán según las pautas institucionales.

Administración de células T iC9-CAR19 Después de la depleción de linfocitos, los sujetos que cumplan con los criterios de elegibilidad para la terapia celular recibirán células T iC9-CAR19 dentro de 2 a 14 días después de completar el régimen de quimioterapia de depleción de linfocitos. El iC9-CAR19 posterior al linfodepleción se administrará a los niveles de dosis especificados en el protocolo. Un ensayo publicado recientemente en DLBCL refractario estableció que una dosis de 2 x 10 6 células T CAR19+/kg era segura y se asoció con una expansión significativa in vivo y anticipamos resultados similares con las células T iC9-CAR19+.

Duración de la terapia La terapia en este estudio implica 1 infusión de células iC9-CAR19.

Duración del seguimiento Los sujetos que reciban una infusión de células recibirán un seguimiento de hasta 15 años para la evaluación de retrovirus competentes para la replicación o hasta la muerte, lo que ocurra primero. Los sujetos que sean retirados del estudio y no reciban el producto de terapia celular debido a eventos adversos inaceptables serán seguidos hasta la resolución o estabilización del evento adverso.

Tipo de estudio

Intervencionista

Inscripción (Estimado)

30

Fase

  • Fase 1

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Estudio Contacto

Copia de seguridad de contactos de estudio

Ubicaciones de estudio

  • Estados Unidos
    • North Carolina
      • Chapel Hill, North Carolina, Estados Unidos, 27599
        • Reclutamiento
        • Lineberger Comprehensive Cancer Center at University of North Carolina - Chapel Hill
        • Investigador principal:
          • Natalie Grover, MD
        • Contacto:
        • Contacto:

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

18 años y mayores (Adulto, Adulto Mayor)

Acepta Voluntarios Saludables

No

Descripción

Criterios de inclusión para el estudio:

A menos que se indique lo contrario, los sujetos deben cumplir con todos los siguientes criterios para participar en todas las etapas de este estudio:

  • Consentimiento informado por escrito y autorización HIPAA para la divulgación de información de salud personal.
  • Adultos ≥18 años de edad.
  • LNH de células B confirmado histológicamente, incluidos los siguientes tipos definidos por la OMS 2016:

Linfomas agresivos:

  • DLBCL no especificado de otra manera (NOS)
  • linfoma de células B grandes rico en células T/histiocitos; DLBCL cutáneo primario, tipo pierna; DLBCL positivo para EBV NOS; DLBCL asociado con inflamación crónica; Linfoma de células B grandes con reordenamiento de IRF4; Linfoma intravascular de células B grandes; Linfoma de células B grandes ALK positivo
  • Linfoma primario mediastínico (tímico) de células B grandes
  • Linfoma de células B de alto grado con reordenamiento de MYC y BCL2 y/o BCL6; linfoma de células B de alto grado, NOS
  • Linfoma de células B, inclasificable, con características intermedias entre DLBCL y linfoma de Hodgkin clásico
  • También se incluirá la transformación de linfoma indolente o CLL a DLBCL
  • Linfoma de Burkitt
  • Linfoma primario del SNC

Linfomas indolentes:

  • Linfoma folicular
  • Linfoma esplénico de la zona marginal
  • Linfoma extraganglionar de la zona marginal del tejido linfoide asociado a mucosas
  • Linfoma ganglionar de la zona marginal
  • Macroglobulinemia de Waldenstrom (linfoma linfoplasmocitario)
  • Linfoma de células del manto
  • CLL/SLL según los criterios del Taller internacional sobre la leucemia linfocítica crónica (IWCLL)

  • Los sujetos con afectación del SNC por linfoma son elegibles.

    --Para linfomas agresivos, debe tener enfermedad recidivante o refractaria después de haber recibido al menos 2 líneas previas de terapia sistémica, incluyendo, como mínimo:

    • Un anticuerpo monoclonal anti-CD20
    • Un régimen de quimioterapia que contenga antraciclinas (si es elegible)
    • Un trasplante autólogo de células madre (si es elegible)
  • Los sujetos con linfoma primario del SNC deben haber fracasado en al menos 1 línea de tratamiento anterior que incluyera dosis altas de metotrexato.
  • Para los linfomas indolentes, los sujetos deben haber recibido al menos 2 líneas previas de terapia para su linfoma.

  • Los sujetos con leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico pequeño específicamente en recaída/resistente al tratamiento deben haber recibido al menos 2 regímenes de terapia anteriores que pueden incluir, entre otros:

    • Una combinación de un anticuerpo monoclonal anti-CD20 y un agente alquilante, O
    • Inhibidor de la tirosina quinasa de Bruton, O
  • Un inhibidor de BCL-2 en combinación con un anticuerpo monoclonal anti-CD20. Los sujetos con neoplasias malignas previas o concurrentes del mismo tipo de tumor o diferente cuya historia natural o tratamiento no tiene el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del fármaco en investigación son elegibles para la inscripción a discreción del investigador clínico.
  • Los sujetos con recaída después de un alotrasplante de células madre serán elegibles si cumplen con otros criterios de inclusión y no tienen una enfermedad activa de injerto contra huésped (EICH)
  • Enfermedad medible o evaluable según los criterios de Lugano, los criterios de respuesta para el linfoma primario del SNC, los criterios de WM o los criterios de IWCLL. Los sujetos con compromiso de la médula ósea solamente son elegibles.
  • Puntuación de Karnofsky > 60 %
  • Las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) deben estar dispuestas a usar 2 métodos anticonceptivos o ser estériles quirúrgicamente o abstenerse de actividad heterosexual durante el curso del estudio y durante los 6 meses posteriores a la finalización del estudio. WOCBP son aquellas que no han sido esterilizadas quirúrgicamente o no han estado libres de menstruaciones durante > 1 año. Los dos métodos anticonceptivos pueden estar compuestos por: dos métodos de barrera o un método de barrera más un método hormonal para prevenir el embarazo. A los sujetos WOCBP también se les indicará que les digan a sus parejas masculinas que usen un condón.

Criterios de exclusión del estudio:

Los sujetos que cumplan cualquiera de los siguientes criterios de exclusión no podrán participar en este estudio (adquisición, linfodepleción e infusión de células):

  • El sujeto está embarazada o amamantando.
  • Tumor en un lugar donde el agrandamiento podría causar obstrucción de las vías respiratorias.
  • Uso actual de corticoides sistémicos a dosis ≥10 mg de prednisona al día o su equivalente; aquellos que reciben <10 mg diarios pueden inscribirse a discreción del investigador.
  • Infección activa con HIV, HTLV, HBV, HCV (puede estar pendiente en el momento de la obtención de células; solo aquellas muestras que confirmen la falta de infección activa se utilizarán para generar células transducidas) definidas como no bien controladas con la terapia. Los sujetos deben tener anticuerpos contra el VIH negativos, anticuerpos contra HTLV1 y HTLV2 negativos, antígeno de superficie de hepatitis B negativo y anticuerpos contra el VHC o carga viral negativos. Además, a los sujetos con anticuerpos core de hepatitis B positivos se les realizará una prueba de carga viral de hepatitis B y los sujetos con carga viral de hepatitis B positiva también serán excluidos.
  • El sujeto debe tener VHB negativo para anticuerpos centrales (los resultados pueden estar pendientes en el momento de la obtención de células) O, si un sujeto es positivo para anticuerpos centrales de hepatitis B, debe controlarse la carga viral de la hepatitis B. Estos sujetos serán excluidos si su carga viral es positiva al inicio del estudio. Se considerarán elegibles los sujetos que tengan anticuerpos básicos positivos y carga viral negativa al inicio del estudio.
  • Antecedentes de intolerancia a la fludarabina. Nota: los sujetos con antecedentes de intolerancia a la bendamustina pueden ser considerados para la inscripción a discreción del investigador clínico si son candidatos para la depleción de linfocitos con ciclofosfamida y fludarabina.

Criterios de elegibilidad que deben cumplirse antes de la contratación:

  • Los sujetos deben firmar un consentimiento para someterse a la obtención de células.
  • Esperanza de vida ≥ 12 semanas.
  • Evidencia de función adecuada del órgano definida por:

Se requiere lo siguiente dentro de los 7 días anteriores a la adquisición:

  • Bilirrubina ≤1,5 ​​veces el límite superior de lo normal (LSN). Los sujetos con síndrome de Gilbert pueden inscribirse a pesar de un nivel de bilirrubina total >1,5 mg/dL si su bilirrubina conjugada es <1,5× ULN)
  • AST ≤ 3 veces ULN
  • Depuración de creatinina (CrCl) >30 ml/min por Cockcroft y Gault

  • Pulsioximetría de >90% en aire ambiente

    • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥35% medida por ECHO, sin evidencia adicional de insuficiencia cardíaca descompensada.
    • En pacientes con enfermedad evaluada mediante imágenes, los resultados de las imágenes dentro de los 90 días anteriores a la obtención para evaluar la presencia de enfermedad activa. Si la enfermedad no se puede medir mediante imágenes, evidencia de enfermedad activa dentro de los 90 días posteriores a la obtención mediante biopsia de médula ósea o SPEP/inmunofijación.
    • Prueba de embarazo en suero negativa dentro de las 72 horas anteriores a la adquisición o documentación de que el sujeto es posmenopáusico. El estado posmenopáusico debe confirmarse con documentación de ausencia de menstruación durante > 1 año, o documentación de menopausia quirúrgica con ovariectomía bilateral.

Criterios de elegibilidad que deben cumplirse antes del agotamiento de los linfocitos:

  • Se debe obtener un consentimiento informado por escrito para inscribirse en el ensayo de terapia de células T con CAR antes de la depleción de linfocitos.
  • Resultados de imágenes dentro de los 7 días anteriores al agotamiento de linfocitos. Las imágenes deben realizarse al menos 3 semanas después de la terapia más reciente (utilizada como medida de referencia para documentar la progresión antes del agotamiento de los linfocitos) para documentar la enfermedad medible o evaluable. No es necesario repetir las imágenes si se realizan dentro de los 7 días anteriores al agotamiento de los linfocitos. Para la WM, no es necesario repetir las imágenes antes del agotamiento de los linfocitos si no hay evidencia de enfermedad en el examen de detección.
  • Evidencia de función adecuada del órgano definida por:

Se requiere lo siguiente dentro de las 72 horas previas al agotamiento de los linfocitos:

  • Función adecuada de la médula ósea (ANC ≥1.0 x 10^9/L y plaquetas ≥50 x 10^9/L) a menos que esté relacionado con compromiso de linfoma. Los sujetos no pueden haber recibido una transfusión de plaquetas dentro de los 7 días posteriores al agotamiento de los linfocitos.
  • Bilirrubina ≤1,5 ​​veces el límite superior de lo normal (LSN). Los sujetos con síndrome de Gilbert pueden inscribirse a pesar de un nivel de bilirrubina total >1,5 mg/dL si su bilirrubina conjugada es <1,5× ULN)
  • AST ≤ 3 veces ULN
  • Depuración de creatinina (CrCl) >30 ml/min por Cockcroft y Gault
  • Pulsioximetría de > 90% en aire ambiente
  • Prueba de embarazo en suero negativa dentro de las 72 horas anteriores a la depleción de linfocitos o documentación de que el sujeto es posmenopáusico. El estado posmenopáusico debe confirmarse con documentación de ausencia de menstruación durante > 1 año, o documentación de menopausia quirúrgica con ovariectomía bilateral.
  • En sujetos con CLL/SLL o linfoma con afectación únicamente de la médula ósea, una biopsia de médula ósea dentro de los 28 días anteriores al agotamiento de los linfocitos.
  • Los sujetos que hayan recibido terapia con anticuerpos murinos deben tener documentación de ausencia de anticuerpos humanos anti-ratón (HAMA) antes del agotamiento de linfocitos. Los sujetos que hayan recibido terapia previa con anticuerpos murinos deben tener documentación de ausencia de HAMA dentro de las 8 semanas posteriores al agotamiento de los linfocitos o después de su terapia con anticuerpos murinos más reciente (lo que sea más breve). Para los sujetos que reciben anticuerpos monoclonales murinos o anticuerpos monoclonales quiméricos murino-humanos entre la obtención y el agotamiento de los linfocitos, la prueba HAMA debe realizarse dentro de las 4 semanas anteriores al agotamiento de los linfocitos y después de la última dosis de anticuerpos monoclonales.
  • El producto disponible de células T activadas transducidas autólogas cumple con el certificado de análisis.
  • No ha recibido ningún agente en investigación ni ha recibido ninguna vacuna contra tumores en las seis semanas previas al agotamiento de los linfocitos.
  • El sujeto no está tomando un medicamento prohibido o contraindicado antes de la depleción de linfocitos. Los medicamentos contraindicados deben suspenderse al menos dos semanas antes del agotamiento linfoide programado o al menos 5 vidas medias del medicamento contraindicado, lo que sea más corto.
  • El sujeto no está tomando inhibidores potentes de CYP1A2 (p. ej., fluvoxamina, ciprofloxacina), ya que estos pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de bendamustina y disminuir las concentraciones plasmáticas de sus metabolitos. Ver http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/ para obtener una lista actualizada de inhibidores potentes de CYP1A2. (Esto se aplica a sujetos que reciben bendamustina para la depleción de linfocitos (requerida) hasta 72 horas después de la última dosis de bendamustina).
  • El sujeto no ha recibido quimioterapia en las 3 semanas previas al agotamiento de los linfocitos.

Criterios de elegibilidad que deben cumplirse antes de la infusión de células después del agotamiento de los linfocitos:

  • Sin evidencia de infección no controlada o sepsis.
  • Embarazo en suero negativo dentro de los 7 días posteriores a la infusión de células (no es necesario repetirlo si la prueba de embarazo previa al agotamiento del linfoma está dentro de la ventana).

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: Tratamiento
  • Asignación: No aleatorizado
  • Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
  • Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
Experimental: Células T iC9.CAR19 de un solo brazo

La seguridad de las células iC9-CAR19 se investigará utilizando el diseño 3+3. Nivel de dosis (DL) Dosis (#células transducidas/kg)

-1 1x10^5

  1. 1x10^6
  2. 2 x 10^6 DL1 matriculará 3 asignaturas. Si no hay toxicidad dentro de las 4 semanas, entonces DL 2 inscribirá a 3 sujetos. Si la toxicidad en 1/3 sujetos en DL 1, se inscribirán 3 sujetos más. Si el DL 1 no es tolerable, una desescalada al DL -1 matriculará 3 sujetos. Si 3 sujetos en la dosis más alta no tienen DLT, se inscribirán más en esa dosis para obtener más información sobre la toxicidad.

La quimioterapia de eliminación de linfocitos de 70 mg/m2 de bendamustina IV y 30 mg/m2/día de fludarabina IV durante 3 días consecutivos se administrará entre 2 y 14 días antes de la infusión de células.

AP1903 (0,4 mg/kg), un agente dimerizante para acoplar y activar el interruptor de seguridad de la caspasa 9 para desencadenar la muerte de las células T iC9-CAR19 por apoptosis, se administrará a sujetos que desarrollen síndrome de liberación de citocinas (SRC) grave o síndrome de liberación de citocinas asociado a células efectoras inmunitarias. síndrome de neurotoxicidad (ICANS).
Biológico: Células T iC9-CAR19
Las células T iC9-CAR19 serán administradas por un proveedor de atención médica autorizado mediante inyección intravenosa durante 5 a 10 minutos a través de una vía periférica o central.
Droga: Bendamustina
70 mg/m2 IV administrados como una infusión diaria durante 3 días según las pautas institucionales 2 a 14 días antes de la infusión de células T.
Otros nombres:
  • Treanda
  • Bendeka
Droga: Fludarabina
30 mg/m2 administrados como una infusión diaria durante 3 días según las pautas institucionales 2 - 14 días antes de la infusión de células T
Otros nombres:
  • Fludara
Droga: AP1903

0,4 mg/kg de AP1903 como una infusión IV durante 2 horas para sujetos que desarrollan síndrome de liberación de citocinas (SLC) de grado 4 o SLC de grado ≥3 que no responde a las intervenciones estándar de atención, sujetos que desarrollan grado ≥3 asociado a células efectoras inmunitarias síndrome de neurotoxicidad (ICANS) que no mejora a grado ≤1 dentro de las 72 horas con intervenciones estándar de atención, y sujetos con ICANS de grado 4 de cualquier duración que tengan evidencia de edema cerebral y/o estado epiléptico convulsivo generalizado.

Los sujetos en la cohorte de expansión que experimentan ≥ grado 2 CRS o ICANS que permanece ≥ grado 2, veinticuatro horas después de una dosis inicial del tratamiento estándar de atención pueden ser parte del subestudio de rimiducid. Estos sujetos recibirán uno de los dos niveles de dosis asignados. Las dosis de DL1 y DL2 son 0,05 mg/kg y 0,01 mg/kg para sujetos y DL1: 0,1 mg/kg y DL2: 0,01 mg/kg para sujetos con ICANS.

Otros nombres:
  • Rimiducido
Droga: Ciclofosfamida
500 mg/m2/día administrados por vía IV durante 3 días consecutivos
Otros nombres:
  • Citoxano
  • Neosar
Experimental: Cohorte de expansión células iC9-CAR19
Después de determinar la dosis celular tolerable (TCD) en adultos, se pueden inscribir hasta 18 sujetos adicionales en una cohorte de expansión en la TCD. Una TCD se define como la dosis a la que aproximadamente el 0,20 de los sujetos experimentan una toxicidad limitante de la dosis (0 - 1 de cada 6 sujetos).
Biológico: Células T iC9-CAR19
Las células T iC9-CAR19 serán administradas por un proveedor de atención médica autorizado mediante inyección intravenosa durante 5 a 10 minutos a través de una vía periférica o central.
Droga: Bendamustina
70 mg/m2 IV administrados como una infusión diaria durante 3 días según las pautas institucionales 2 a 14 días antes de la infusión de células T.
Otros nombres:
  • Treanda
  • Bendeka
Droga: Fludarabina
30 mg/m2 administrados como una infusión diaria durante 3 días según las pautas institucionales 2 - 14 días antes de la infusión de células T
Otros nombres:
  • Fludara
Droga: AP1903

0,4 mg/kg de AP1903 como una infusión IV durante 2 horas para sujetos que desarrollan síndrome de liberación de citocinas (SLC) de grado 4 o SLC de grado ≥3 que no responde a las intervenciones estándar de atención, sujetos que desarrollan grado ≥3 asociado a células efectoras inmunitarias síndrome de neurotoxicidad (ICANS) que no mejora a grado ≤1 dentro de las 72 horas con intervenciones estándar de atención, y sujetos con ICANS de grado 4 de cualquier duración que tengan evidencia de edema cerebral y/o estado epiléptico convulsivo generalizado.

Los sujetos en la cohorte de expansión que experimentan ≥ grado 2 CRS o ICANS que permanece ≥ grado 2, veinticuatro horas después de una dosis inicial del tratamiento estándar de atención pueden ser parte del subestudio de rimiducid. Estos sujetos recibirán uno de los dos niveles de dosis asignados. Las dosis de DL1 y DL2 son 0,05 mg/kg y 0,01 mg/kg para sujetos y DL1: 0,1 mg/kg y DL2: 0,01 mg/kg para sujetos con ICANS.

Otros nombres:
  • Rimiducido
Droga: Ciclofosfamida
500 mg/m2/día administrados por vía IV durante 3 días consecutivos
Otros nombres:
  • Citoxano
  • Neosar

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Número de participantes con eventos adversos como medida de seguridad y tolerabilidad de las células T iC9-CAR19
Periodo de tiempo: 4 semanas
La toxicidad se clasificará y calificará de acuerdo con los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE, versión 5.0) del Instituto Nacional del Cáncer. Grado 1 Leve; síntomas asintomáticos o leves; únicamente observaciones clínicas o diagnósticas; intervención no indicada. Grado 2 Moderado; intervención mínima, local o no invasiva indicada; limitar las actividades instrumentales de la vida diaria (AVD) apropiadas para la edad. Grado 3 Severo o médicamente significativo pero que no pone en peligro la vida inmediatamente; hospitalización o prolongación de hospitalización indicada; inhabilitar; limitando el autocuidado de las AVD. Grado 4 Consecuencias que amenazan la vida; intervención urgente indicada. Grado 5 Muerte relacionada con EA. Los síntomas de ICANS se calificarán de acuerdo con la calificación de consenso de ASBMT ICANS para adultos (escala de 1 leve a 4 crítico) y los síntomas del síndrome de liberación de citocinas (CRS) se calificarán de acuerdo con la calificación de consenso de ASBMT CRS (una escala de 1 leve a 5). muerte).
4 semanas

Medidas de resultado secundarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Identificar una dosis de fase 2 recomendada (RP2D) de células T iC9-CAR19 en sujetos con linfoma de células B refractario o en recaída o CLL/SLL
Periodo de tiempo: 4 semanas
La dosis de fase 2 recomendada de células iC9-CAR19 se determinará en función de las reglas de búsqueda de dosis 3+3 y la tolerabilidad de las células iC9-CAR19 evaluada según los criterios de NCI-CTCAE, los criterios de clasificación de CRS y los criterios de clasificación de ICANS.
4 semanas
Supervivencia de células T iC9-CAR19 in vivo
Periodo de tiempo: 15 años
La persistencia de las células T iC9-CAR19 in vivo se determinará mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR) cuantitativa y citometría de flujo en muestras de sangre periférica.
15 años
Tasa de respuesta general (ORR) (tasa de respuesta completa (CR)) mediada por células T iC9-CAR19 autólogas administradas a sujetos con linfoma de células B o CLL/SLL en recaída o refractario
Periodo de tiempo: 15 años

TRO:

  • Criterios de Lugano revisados ​​RC= sin nuevas lesiones; médula ósea normal (MO); Nódulos/masas diana ≤ 1,5 cm; sin sitios linfáticos adicionales; y/o puntuación PET-CT de 1-3.
  • Para linfoma primario del SNC CR = sin realce de contraste en las imágenes cerebrales; sin dosis de corticoides; examen de la vista normal; Citología de líquido cefalorraquídeo (LCR) negativa.
  • Para Macroglobulinemia de Waldenström (WM) CR= Inmunoglobulina M (IgM) normal); sin proteína monoclonal por inmunofijación; sin evidencia histológica de compromiso de BM; resolución de cualquier adenopatía/organomegalia; sin signos ni síntomas de WM.
  • Taller internacional sobre la leucemia linfocítica crónica (IWCLL) Criterios revisados ​​de evaluación de la leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico de células pequeñas (CLL/SLL) CR=ganglios objetivo/masas ganglionares ≤ 1,5 cm; recuento normal de linfocitos; plaquetas > 100E9/L; Hemoglobina > 11,0 g/dL; RAN > 1,5E9/L; sin evidencia de linfocitos CLL típicos y sin agregados linfoides nodulares en la biopsia de MO; sin síntomas constitucionales de CLL/SLL; sin hepatoesplenomegalia
15 años
Supervivencia general (SG) en sujetos con linfoma de células B en recaída o refractario o CLL/SLL después de la infusión de células T iC9-CAR19
Periodo de tiempo: 15 años
La OS se medirá desde la fecha de administración de las células T iC9-CAR19 hasta la fecha de la muerte. Los sujetos que no hayan muerto antes de la fecha de corte de los datos del análisis serán censurados en su última fecha de contacto.
15 años
Supervivencia libre de progresión (PFS) en sujetos con linfoma de células B en recaída o refractario o CLL/SLL después de la infusión de células T iC9-CAR19
Periodo de tiempo: 15 años

La SLP es el día de la infusión hasta la fecha de progresión de la enfermedad (EP) o muerte por cualquier causa.

  • Criterios de Lugano PD = puntuación PET-CT 4 o 5 con aumento en la intensidad de captación desde el inicio y/o nuevos focos ávidos de FDG compatibles con linfoma
  • Criterios de respuesta para el linfoma primario del SNC PD = aumento del 25 % en la lesión o nuevo sitio de la enfermedad en las imágenes cerebrales; enfermedad ocular recurrente/nueva; Citología de LCR recurrente/positiva
  • Criterios de respuesta para WM PD = ≥ 25 % de aumento en la IgM sérica o progresión de hallazgos clínicamente significativos debido a la enfermedad; o síntomas atribuibles a WM
  • Criterios revisados ​​de IWCLL para la evaluación de la respuesta de CLL/SLL PD= Nuevo ganglio linfático agrandado > 1,5 cm; nueva hepato- y/o esplenomegalia o infiltración de órganos; 50% de aumento desde la línea de base del sitio anterior; aumento del 50 % desde el inicio del recuento de linfocitos circulantes o células CLL en la biopsia de médula; disminución del 50% en el recuento de plaquetas desde el inicio antes de la terapia; O > 2 g/dL de disminución en la hemoglobina desde el inicio
15 años
Duración de la respuesta (DOR) en sujetos con linfoma de células B refractario o en recaída o CLL/SLL que experimentan una respuesta objetiva después de la infusión de células T iC9-CAR19
Periodo de tiempo: 15 años
DOR se define para sujetos que experimentan una respuesta objetiva como la fecha de la primera respuesta objetiva a la fecha de progresión de la enfermedad (según los criterios de Lugano, Criterios de respuesta para el linfoma primario del SNC Criterios de respuesta para WM o Criterios revisados ​​de IWCLL para la evaluación de la respuesta de la leucemia linfocítica crónica /linfoma de linfocitos pequeños) o la muerte por cualquier causa. Los sujetos que no cumplan los criterios de progresión o muerte para la fecha de corte del análisis serán censurados en la última fecha evaluable de evaluación de la enfermedad.
15 años
Cambio en los síntomas informados por el paciente
Periodo de tiempo: 1 año
Los síntomas informados por el paciente se medirán utilizando síntomas seleccionados de los criterios de terminología común para eventos adversos (PRO-CTCAE) de resultados informados por el paciente del NCI. El PRO-CTCAE es un sistema de medición de resultados informado por el paciente desarrollado para caracterizar la frecuencia, la gravedad y la interferencia de las toxicidades sintomáticas del tratamiento. Cada uno de los términos de síntomas incluidos en el PRO-CTCAE se evalúa en relación con uno o más atributos distintos, que incluyen presencia/ausencia, frecuencia, gravedad y/o interferencia con las actividades habituales o diarias. Las respuestas se proporcionan en una escala de Likert de 5 puntos: Punto de frecuencia: ¿Con qué FRECUENCIA tuviste? (Nunca / Rara vez / Ocasionalmente / Frecuentemente / Casi constantemente); Elemento de gravedad: ¿Cuál fue la SEVERIDAD de su PEOR momento? (Ninguna / Leve / Moderada / Severa / Muy severa); Ítem de interferencia: ¿Cuánto INTERFIRIÓ con sus actividades habituales o diarias? (Nada / Un poco / Algo / Bastante / Mucho)
1 año
Cambio en la función física
Periodo de tiempo: 1 año
El sistema de información de medición de resultados informados por el paciente (PROMIS) Función física Forma abreviada 20a v1.0. evalúa la capacidad de una persona para realizar actividades que requieren acciones físicas, que van desde el cuidado personal (actividades de la vida diaria) hasta actividades más complejas que requieren una combinación de habilidades, a menudo dentro de un contexto social. "Función física" incluye el término "discapacidad" e incluye el espectro completo del funcionamiento físico, desde un impedimento grave hasta habilidades físicas excepcionales. Cada pregunta tiene cinco opciones de respuesta que varían en valor de uno a cinco, lo que da como resultado una puntuación total (T-score) de 0 a 100. Una puntuación T de PROMIS más alta representa más del concepto que se está midiendo. Para conceptos redactados positivamente como Función física, una puntuación T de 60 es una DE mejor que el promedio. En comparación, una puntuación T de función física de 40 es una SD peor que el promedio.
1 año
Cambio en la calidad de vida relacionada con la salud
Periodo de tiempo: 1 año
Las medidas de salud global del Sistema de información de medición de resultados informados por el paciente (PROMIS) evalúan la salud física, mental y social de un individuo. Las medidas son genéricas, en lugar de específicas de la enfermedad, y a menudo utilizan un contexto de elemento "En general", ya que pretende reflejar globalmente la evaluación de la salud de las personas. Cada pregunta tiene cinco opciones de respuesta que varían en valor de uno a cinco, que se suman en valores de puntuación T para la salud física y mental. Una puntuación T de PROMIS más alta representa más del concepto que se está midiendo. Por lo tanto, una persona que tiene puntajes T de 60 para las escalas de Salud Física Global o Salud Mental Global es una desviación estándar mejor (más saludable) que la población general.
1 año

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

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UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center

Colaboradores

The V Foundation
Bellicum Pharmaceuticals

Investigadores

  • Investigador principal: Natalie Grover, MD, UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center

Publicaciones y enlaces útiles

La persona responsable de ingresar información sobre el estudio proporciona voluntariamente estas publicaciones. Estos pueden ser sobre cualquier cosa relacionada con el estudio.

Enlaces Útiles

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio (Actual)

12 de marzo de 2019

Finalización primaria (Estimado)

22 de marzo de 2027

Finalización del estudio (Estimado)

22 de marzo de 2043

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

3 de octubre de 2018

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

3 de octubre de 2018

Publicado por primera vez (Actual)

5 de octubre de 2018

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (Actual)

26 de abril de 2024

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

25 de abril de 2024

Última verificación

1 de abril de 2024

Más información

Términos relacionados con este estudio

Palabras clave

Términos MeSH relevantes adicionales

Otros números de identificación del estudio

  • LCCC 1813-ATL

Plan de datos de participantes individuales (IPD)

¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?

NO

Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio

Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.

Sí

Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.

No

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

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