Tämä sivu käännettiin automaattisesti, eikä käännösten tarkkuutta voida taata. Katso englanninkielinen versio lähdetekstiä varten.

Anti-CD19 CAR-T -solut indusoituvalla kaspaasi 9 -turvakytkimellä B-solulymfoomaan

torstai 25. huhtikuuta 2024 päivittänyt: UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center

Vaiheen I tutkimus autologisista aktivoiduista T-soluista, jotka kohdistuvat CD19-antigeeniin ja sisältävät indusoituvan kaspaasi 9 -turvakytkimen potilailla, joilla on uusiutunut/refraktorinen B-solulymfooma

Tämä tutkimus yhdistää kaksi erilaista tapaa taistella sairauksia vastaan: vasta-aineet ja T-solut. Sekä vasta-aineita että T-soluja on käytetty syöpäpotilaiden hoitoon, ja molemmat ovat osoittautuneet lupaaviksi, mutta kumpikaan ei yksinään ole riittänyt parantamaan useimpia potilaita. Tämä tutkimus yhdistää sekä T-solut että vasta-aineet tehokkaamman hoidon luomiseksi. Tutkittavaa hoitoa kutsutaan autologisiksi T-lymfosyyttikimeerisiksi antigeenireseptorisoluiksi, jotka on kohdistettu CD19-antigeenin (ATLCAR.CD19) antamista vastaan.

Aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että uusi geeni voidaan laittaa T-soluihin ja se lisää niiden kykyä tunnistaa ja tappaa syöpäsoluja. Tässä tutkimuksessa T-soluihin lisätty uusi geeni tekee osan vasta-aineesta nimeltä anti-CD19. Tämä vasta-aine tarttuu leukemiasoluihin, koska niissä on CD19-niminen ainetta solujen ulkopuolella. Tätä tutkimusta varten anti-CD19-vasta-aine on muutettu siten, että sen sijaan, että se kelluisi vapaana veressä, osa siitä on nyt liitetty T-soluihin. Kun vasta-aine liitetään T-soluun tällä tavalla, sitä kutsutaan kimeeriseksi reseptoriksi. Nämä kimeeriset (yhdistelmä) CD19-reseptorin aktivoimat T-solut näyttävät tappavan osan kasvaimesta, mutta ne eivät kestä kovin kauan elimistössä, joten niiden mahdollisuuksia taistella syöpää vastaan ​​ei tunneta.

Alustavat tulokset ovat osoittaneet, että tätä hoitoa saavat kohteet ovat kokeneet ei-toivottuja sivuvaikutuksia, mukaan lukien sytokiinien vapautumisoireyhtymä ja neurotoksisuus. Tässä tutkimuksessa sytokiinien vapautumisoireyhtymän ja/tai neurotoksisuuden oireiden vähentämiseksi ATLCAR.CD19-soluissa on turvakytkin, joka aktiivisena voi aiheuttaa solujen lepotilan. Näitä modifioituja ATLCAR.CD19-soluja, joissa on turvakytkin, kutsutaan iC9-CAR19-soluiksi. Jos koehenkilöllä on kohtalainen tai vaikea sytokiinin vapautumisoireyhtymä ja/tai neurotoksisuus iC9-CAR19-solujen antamisen seurauksena, potilaalle voidaan antaa annos toista tutkimuslääkettä, AP1903, jos tavanomaiset interventiot eivät pysty lievittämään sytokiinien vapautumisen oireita. oireyhtymä ja/tai neurotoksisuus. AP1903 aktivoi iC9-CAR19-turvakytkimen, mikä vähentää iC9-CAR19-solujen määrää veressä. Lopullisena tavoitteena on määrittää, mikä annos AP1903:a voidaan antaa, joka vähentää sytokiinien vapautumisoireyhtymän ja/tai neurotoksisuuden vakavuutta, mutta sallii silti jäljellä olevien iC9-CAR19-solujen taistella tehokkaasti lymfoomaa vastaan.

Tämän tutkimuksen ensisijainen tarkoitus on selvittää, onko iC9-CAR19-solujen vastaanottaminen turvallista ja siedettävää potilailla, joilla on uusiutunut/refraktorinen B-solulymfooma, primaarinen keskushermoston lymfooma ja krooninen lymfaattinen leukemia (CLL)/pieni lymfosyyttinen lymfooma (SLL).

Tutkimuksen yleiskatsaus

Tila

Rekrytointi

Ehdot

Interventio / Hoito

Yksityiskohtainen kuvaus

Tämä tutkimus on vaiheen I annosmäärityskoe, jolla määritetään, voidaanko CD19-antigeeniin kohdistuvia kimeerisiä antigeenireseptori T (CAR-T) -soluja, jotka sisältävät indusoituvan kaspaasi 9 -turvakytkimen, antaa turvallisesti aikuisille, joilla on uusiutunut tai refraktäärinen B-solulymfooma, primaarinen keskushermoston lymfooma ja krooninen lymfaattinen leukemia (CLL)/pieni lymfosyyttinen lymfooma (SLL). iC9-CAR19-solujen turvallisuutta tutkitaan 3+3-mallilla. Aloitusannos 1 x 106 transdusoitua solua/kg (annostaso 1) merkitsee vähintään 3 koehenkilöä alkuperäiseen kohorttiin. Jos näillä kolmella koehenkilöllä ei ole annosta rajoittavaa toksisuutta (DLT:t) 4 viikon sisällä soluinfuusion jälkeen, seuraava kohortti arvioi 2 x 106 transdusoitua solua/kg. Jos toksisuutta esiintyy 1/3:ssa alkuperäisen kohortin koehenkilöistä, kohorttia laajennetaan siten, että siihen otetaan mukaan enintään 6 henkilöä. iC9-CAR19 T-soluannostutkimuksen aikana koehenkilöille, joille kehittyy aste, annetaan rimidusidia (0,4 mg/kg), dimerisoivaa ainetta, joka on suunniteltu kytkemään ja aktivoimaan kaspaasi 9 -turvakytkin laukaisemaan iC9-CAR19 T-solukuoleman apoptoosin kautta. 4 sytokiinin vapautumisoireyhtymä (CRS) tai asteen ≥3 CRS, joka ei reagoi tavanomaisiin hoitotoimenpiteisiin, ja henkilöille, joille kehittyy asteen ≥ 3 immuuniefektorisoluihin liittyvä neurotoksisuusoireyhtymä (ICANS), joka ei parane arvoon ≤1 72 tunnin kuluessa tavanomaisilla hoitotoimenpiteillä ja koehenkilöillä, joilla on minkä tahansa keston luokka 4 ICANS ja joilla on merkkejä aivoturvotuksesta ja/tai yleistyneestä epilepsiasta. Kun iC9-CAR19 T-solujen siedettävä soluannos (TCD) on määritetty, TCD:n laajennuskohorttiin voidaan ottaa mukaan jopa 18 muuta aikuista henkilöä. Rimiducidia annetaan laajennetun kohortin koehenkilöille, joille kehittyy asteen ≥ 3 immuuniefektorisoluihin liittyvä neurotoksisuusoireyhtymä (ICANS), joka ei parane arvoon ≤1 72 tunnin kuluessa tavanomaisilla hoitotoimenpiteillä, sekä koehenkilöille, joilla on luokan 4 ICANS mistä tahansa aivoturvotusta ja/tai yleistynyttä kouristustila epilepticusta. Laajennetun kohortin koehenkilöt, joilla on ≥ asteen 2 CRS tai ICANS, joka pysyy ≥ asteen 2 24 tunnin kuluttua alkuperäisestä hoitostandardista (tosilitsumabi CRS:ssä tai steroidit ICANSissa), voivat osallistua rimidusidialatutkimukseen. Nämä kohteet saavat toisen kahdesta määritetystä rimididi-annostasosta heidän toisen hoitotasonsa yhteydessä. Näillä koehenkilöillä mitataan prosentuaalinen väheneminen CAR T-soluissa. Jos koehenkilöiden CRS tai ICANS ei reagoi tavanomaiseen hoitoon ja määrättyyn rimidusidin annostasoon, koehenkilöille, joilla on ≥ asteen 3 CRS tai ICANS, annetaan sitten täysi annos (0,4 mg/kg) rimidusidia. Jos potilaan CRS tai ICANS on asteella 2 48 tuntia ensimmäisen rimidusidiannoksen jälkeen, hän saa toisen annoksen rimidusidia määrätyllä annostasolla.

Solujen hankinta Perifeeristä verta, enintään 300 ml (enintään 3 kokoelmassa) otetaan koehenkilöiltä solujen hankintaa varten. Potilaille, joilla on riittämätön lymfosyyttien määrä ääreisveressä, voidaan suorittaa leukafereesi riittävän määrän T-solujen eristämiseksi. Afereesin parametrit ovat enintään 2 veritilavuutta.

Lymfodepletio-ohjelma Koehenkilöt saavat "esikäsittelyn" sytoreduktiivisen hoito-ohjelman, jossa bendamustiinia 70 mg/m2/vrk annetaan IV, jonka jälkeen IV-annos fludarabiinia 30 mg/m2/vrk annetaan kolmena peräkkäisenä päivänä. Näitä tekijöitä hallinnoidaan instituutioiden ohjeiden mukaisesti. Ennen fludarabiinin ja bendamustiinin kemoterapiaa tarvittava ennaltaehkäisy (esim. nesteytys, antiemeetit jne.) tarjotaan laitoksen ohjeiden mukaisesti. Kliinisen tutkijan harkinnan mukaan tutkimushenkilöillä, joilla on aiemmin ollut bendamustiini-intoleranssi, voidaan harkita lymfodepletiota, kun syklofosfamidia 500 mg/m2/vrk annetaan suonensisäisesti ja sen jälkeen IV-annos fludarabiinia 30 mg/m2/vrk kolmena peräkkäisenä päivänä. päivää. Näitä tekijöitä hallinnoidaan instituutioiden ohjeiden mukaisesti.

iC9-CAR19 T-solujen anto Lymfodepletion jälkeen potilaat, jotka täyttävät kelpoisuuskriteerit soluhoitoon, saavat iC9-CAR19 T-soluja 2 - 14 päivän kuluessa lymfoodeppletion kemoterapia-ohjelman suorittamisesta. Lymfodepletion jälkeinen iC9-CAR19 annetaan protokollassa määritellyillä annostasoilla. Äskettäin julkaistu tutkimus tulenkestävällä DLBCL:llä osoitti, että annos 2 x 106 CAR19+ T-solua/kg oli turvallinen ja liittyi merkittävään in vivo -laajenemiseen, ja odotamme samanlaisia ​​tuloksia iC9-CAR19+ T-soluilla.

Hoidon kesto Tämän tutkimuksen hoito sisältää yhden iC9-CAR19-solujen infuusion.

Seurannan kesto Soluinfuusion saaneita koehenkilöitä seurataan jopa 15 vuoden ajan replikaatiokykyisen retroviruksen arvioimiseksi tai kuolemaan saakka sen mukaan, kumpi tapahtuu ensin. Koehenkilöitä, jotka on poistettu tutkimuksesta ja jotka eivät saa soluterapiatuotetta ei-hyväksyttävien haittatapahtumien vuoksi, seurataan, kunnes haittatapahtuma on ratkennut tai stabiloitunut.

Opintotyyppi

Interventio

Ilmoittautuminen (Arvioitu)

30

Vaihe

  • Vaihe 1

Yhteystiedot ja paikat

Tässä osiossa on tutkimuksen suorittajien yhteystiedot ja tiedot siitä, missä tämä tutkimus suoritetaan.

Opiskeluyhteys

Tutki yhteystietojen varmuuskopiointi

Opiskelupaikat

  • Yhdysvallat
    • North Carolina
      • Chapel Hill, North Carolina, Yhdysvallat, 27599
        • Rekrytointi
        • Lineberger Comprehensive Cancer Center at University of North Carolina - Chapel Hill
        • Päätutkija:
          • Natalie Grover, MD
        • Ottaa yhteyttä:
        • Ottaa yhteyttä:

Osallistumiskriteerit

Tutkijat etsivät ihmisiä, jotka sopivat tiettyyn kuvaukseen, jota kutsutaan kelpoisuuskriteereiksi. Joitakin esimerkkejä näistä kriteereistä ovat henkilön yleinen terveydentila tai aiemmat hoidot.

Kelpoisuusvaatimukset

Opintokelpoiset iät

18 vuotta ja vanhemmat (Aikuinen, Vanhempi Aikuinen)

Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia

Ei

Kuvaus

Tutkimuksen osallistumiskriteerit:

Ellei toisin mainita, koehenkilöiden on täytettävä kaikki seuraavat kriteerit voidakseen osallistua tämän tutkimuksen kaikkiin vaiheisiin:

  • Kirjallinen tietoinen suostumus ja HIPAA:n valtuutus henkilökohtaisten terveystietojen luovuttamiseen.
  • Aikuiset ≥ 18-vuotiaat.
  • Histologisesti vahvistettu B-solujen NHL, mukaan lukien seuraavat WHO:n 2016 määrittelemät tyypit:

Aggressiiviset lymfoomat:

  • DLBCL ei ole määritelty toisin (NOS)
  • T-solu/histiosyyttirikas suuri B-solulymfooma; primaarinen ihon DLBCL, jalkatyyppi; EBV-positiivinen DLBCL NOS; krooniseen tulehdukseen liittyvä DLBCL; Suuri B-solulymfooma, jossa on IRF4-uudelleenjärjestely; Suonensisäinen suuri B-solulymfooma; ALK-positiivinen suurten B-solujen lymfooma
  • Primaarinen välikarsinan (kateenkorvan) suuri B-solulymfooma
  • Korkea-asteinen B-solulymfooma, jossa on MYC:n ja BCL2:n ja/tai BCL6:n uudelleenjärjestely; korkea-asteinen B-solulymfooma, NOS
  • B-solulymfooma, luokittelematon, DLBCL:n ja klassisen Hodgkin-lymfooman välissä
  • Indolentin lymfooman tai CLL:n transformaatio DLBCL:ksi otetaan myös mukaan
  • Burkittin lymfooma
  • Primaarinen keskushermoston lymfooma

Indolentit lymfoomat:

  • Follikulaarinen lymfooma
  • Pernan marginaalivyöhykkeen lymfooma
  • Limakalvoon liittyvän imukudoksen ekstranodaalinen marginaalivyöhykelymfooma
  • Solmun marginaalivyöhykkeen lymfooma
  • Waldenströmin makroglobulinemia (lymfoplasmasyyttinen lymfooma)
  • Vaippasolulymfooma
  • CLL/SLL kansainvälisen kroonisen lymfosyyttisen leukemian (IWCLL) kriteerien työpajan toimesta

  • Potilaat, joilla on keskushermostoon liittyvä lymfooma, ovat kelvollisia.

    -- Aggressiivisten lymfoomien osalta on täytynyt olla uusiutunut tai refraktorinen sairaus sen jälkeen, kun hän on saanut vähintään kaksi aiempaa systeemistä hoitoa, mukaan lukien vähintään:

    • Monoklonaalinen anti-CD20-vasta-aine
    • antrasykliiniä sisältävä kemoterapia-ohjelma (jos kelvollinen)
    • Autologinen kantasolusiirto (jos kelvollinen)
  • Potilailla, joilla on primaarinen keskushermoston lymfooma, on täytynyt epäonnistua vähintään yhdellä aikaisemmalla hoitolinjalla, joka sisälsi suuriannokseen metotreksaattia.
  • Indolenttien lymfoomien osalta koehenkilöiden on täytynyt saada vähintään kaksi aiempaa hoitolinjaa lymfoomaansa

  • Potilaiden, joilla on spesifisesti uusiutunut/refraktorinen krooninen lymfaattinen leukemia/pieni lymfosyyttinen lymfooma, on täytynyt saada vähintään kaksi aikaisempaa hoito-ohjelmaa, jotka voivat sisältää, mutta ei rajoittuen:

    • Monoklonaalisen anti-CD20-vasta-aineen ja alkyloivan aineen yhdistelmä, OR
    • Brutonin tyrosiinikinaasi-inhibiittori, OR
  • BCL-2-estäjä yhdessä monoklonaalisen anti-CD20-vasta-aineen kanssa. Potilaat, joilla on aiempia tai samanaikaisia ​​saman tai eri kasvaintyypin pahanlaatuisia kasvaimia ja joiden luonnollinen historia tai hoito ei voi vaikuttaa tutkittavan lääkkeen turvallisuuden tai tehon arviointiin, voidaan ottaa mukaan kliinisen tutkijan harkinnan mukaan.
  • Koehenkilöt, jotka ovat uusiutuneet allogeenisen kantasolusiirron jälkeen, ovat kelvollisia, jos he täyttävät muut sisällyttämiskriteerit ja heillä ei ole aktiivista siirrännäistä isäntäsairautta (GVHD)
  • Mitattavissa oleva tai arvioitava sairaus Luganon kriteereillä, primaarisen keskushermoston lymfooman vastekriteereillä tai WM-kriteereillä tai IWCLL-kriteereillä. Koehenkilöt, joilla on vain luuydin, ovat kelvollisia.
  • Karnofskyn pisteet > 60 %
  • Hedelmällisessä iässä olevien naisten (WOCBP) on oltava valmiita käyttämään kahta ehkäisymenetelmää tai olemaan kirurgisesti steriilejä tai pidättymään heteroseksuaalisesta toiminnasta tutkimuksen ajan ja 6 kuukauden ajan tutkimuksen päättymisen jälkeen. WOCBP:t ovat niitä, joita ei ole steriloitu kirurgisesti tai joilla ei ole ollut kuukautisia yli 1 vuoteen. Kaksi ehkäisymenetelmää voivat koostua: kahdesta estemenetelmästä tai estemenetelmästä sekä hormonaalisesta menetelmästä raskauden ehkäisemiseksi. WOCBP-potilaita neuvotaan myös käskemään miespuolisia kumppaneitaan käyttämään kondomia.

Tutkimuksen poissulkemiskriteerit:

Koehenkilöt, jotka täyttävät jonkin seuraavista poissulkemiskriteereistä, eivät voi osallistua tähän tutkimukseen (hankinta, lymfodepletio ja soluinfuusio):

  • Kohde on raskaana tai imettää.
  • Kasvain paikassa, jossa laajentuminen voi aiheuttaa hengitysteiden tukkeutumisen.
  • Nykyinen systeemisten kortikosteroidien käyttö annoksina ≥ 10 mg prednisonia vuorokaudessa tai vastaavaa; ne, jotka saavat < 10 mg päivässä, voidaan ottaa mukaan tutkijan harkinnan mukaan.
  • Aktiivinen HIV-, HTLV-, HBV- tai HCV-infektio (voi olla vireillä solujen hankintahetkellä; vain niitä näytteitä, jotka vahvistavat aktiivisen infektion puuttumisen, käytetään transdusoitujen solujen tuottamiseen), joiden on määritelty olevan huonosti hallinnassa hoidon aikana. Koehenkilöillä on oltava negatiivinen HIV-vasta-aine, negatiivinen HTLV1- ja HTLV2-vasta-aine, negatiivinen hepatiitti B -pinta-antigeeni ja negatiivinen HCV-vasta-aine tai viruskuorma. Lisäksi potilaat, joilla on positiivinen B-hepatiitti-ydinvasta-aine, testataan hepatiitti B -viruskuormitustestillä, ja myös henkilöt, joilla on positiivinen hepatiitti B -viruskuorma, suljetaan pois.
  • Potilaalla on oltava joko ydinvasta-ainenegatiivinen HBV (tulokset voivat olla odottamattomia solujen hankinnan yhteydessä) TAI jos tutkittavalla on hepatiitti B -ydinvasta-ainepositiivinen, hänen on tarkistettava hepatiitti B -viruskuorma. Nämä koehenkilöt suljetaan pois, jos heidän viruskuormansa on positiivinen lähtötilanteessa. Koehenkilöt, jotka ovat lähtötilanteessa ydinvasta-ainepositiivisia ja viruskuormitusnegatiivisia, katsotaan kelpoisiksi.
  • Fludarabiini-intoleranssi historia. Huomautus: potilaiden, joilla on aiemmin ollut bendamustiini-intoleranssi, voidaan harkita ottamista mukaan kliinisen tutkijan harkinnan mukaan, jos he ovat ehdokkaita syklofosfamidin ja fludarabiinin aiheuttamaan lymfodepletioon.

Ennen hankintaa täytettävät kelpoisuusvaatimukset:

  • Tutkittavien on allekirjoitettava suostumus solujen hankinnan suorittamiseen.
  • Odotettavissa oleva elinikä ≥ 12 viikkoa.
  • Todisteet riittävästä elimen toiminnasta, sellaisena kuin se on määritelty:

Seuraavat vaaditaan 7 päivää ennen hankintaa:

  • Bilirubiini ≤ 1,5 kertaa normaalin yläraja (ULN). Gilbertin oireyhtymää sairastavat henkilöt voidaan ottaa mukaan huolimatta kokonaisbilirubiinitasosta > 1,5 mg/dl, jos heidän konjugoitu bilirubiininsa on <1,5 × ULN)
  • AST ≤ 3 kertaa ULN
  • Kreatiniinipuhdistuma (CrCl) >30 ml/min Cockcroftia ja Gaultia kohti

  • Pulssioksimetria > 90 % huoneilmasta

    • Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ≥35 % ECHO:lla mitattuna, ilman lisätodisteita dekompensoituneesta sydämen vajaatoiminnasta.
    • Potilailla, joilla on kuvantamisella arvioitu sairaus, kuvantaminen tapahtuu 90 päivän sisällä ennen hankintaa aktiivisen taudin arvioimiseksi. Jos sairautta ei voida mitata kuvantamisella, todiste aktiivisesta taudista 90 päivän kuluessa hankinnasta luuydinbiopsialla tai SPEP/immunofiksaatiolla.
    • Negatiivinen seerumin raskaustesti 72 tunnin sisällä ennen hankintaa tai dokumentaatiota siitä, että kohde on postmenopausaalisella. Postmenopausaalinen tila on vahvistettava dokumenteilla kuukautisten poissaolosta yli vuoden ajan tai dokumenteilla kirurgisesta vaihdevuodesta, johon liittyy molemminpuolinen munanpoisto.

Kelpoisuuskriteerit, jotka on täytettävä ennen lymfodepletiota:

  • Kirjallinen tietoinen suostumus CAR T-soluterapiatutkimukseen ilmoittautumiseen on hankittava ennen lymfodepletiota.
  • Kuvaustulokset 7 päivän sisällä ennen lymfodepletiota. Kuvantamisen on tapahduttava vähintään 3 viikkoa viimeisimmän hoidon jälkeen (käytetään perusmittana etenemisen dokumentoimiseksi ennen lymfodepletiota), jotta voidaan dokumentoida mitattavissa oleva tai arvioitava sairaus. Kuvausta ei tarvitse toistaa, jos se on 7 päivää ennen lymfodepletiota. WM:n tapauksessa kuvantamista ei tarvitse toistaa ennen lymfodepletiota, jos seulonnassa ei ole näyttöä sairaudesta.
  • Todisteet riittävästä elimen toiminnasta, sellaisena kuin se on määritelty:

Seuraavat vaaditaan 72 tunnin sisällä ennen lymfodepletiota:

  • Riittävä luuytimen toiminta (ANC ≥1,0 ​​x 10^9/l ja verihiutaleet ≥50 x 10^9/l), ellei se liity lymfoomaan. Koehenkilöt eivät voineet saada verihiutaleiden siirtoa 7 päivän sisällä lymfodepletiosta.
  • Bilirubiini ≤ 1,5 kertaa normaalin yläraja (ULN). Gilbertin oireyhtymää sairastavat henkilöt voidaan ottaa mukaan huolimatta kokonaisbilirubiinitasosta > 1,5 mg/dl, jos heidän konjugoitu bilirubiininsa on <1,5 × ULN)
  • AST ≤ 3 kertaa ULN
  • Kreatiniinipuhdistuma (CrCl) >30 ml/min Cockcroftia ja Gaultia kohti
  • Pulssioksimetria > 90 % huoneilmasta
  • Negatiivinen seerumin raskaustesti 72 tunnin sisällä ennen lymfodepletiota tai dokumentaatio siitä, että kohde on postmenopausaalisella. Postmenopausaalinen tila on vahvistettava dokumenteilla kuukautisten poissaolosta yli 1 vuoden ajan tai dokumenteilla kirurgisesta vaihdevuodesta, johon liittyy molemminpuolinen munanpoisto.
  • Potilaille, joilla on CLL/SLL tai lymfooma, johon liittyy vain luuydin, luuydinbiopsia 28 päivän sisällä ennen lymfodepletiota.
  • Koehenkilöillä, jotka ovat saaneet terapiaa hiiren vasta-aineilla, on oltava asiakirjat ihmisen anti-hiirivasta-aineiden (HAMA) puuttumisesta ennen lymfodepletiota. Koehenkilöillä, jotka ovat saaneet aiempaa hoitoa hiiren vasta-aineilla, on oltava dokumentit HAMA:n puuttumisesta 8 viikon kuluessa lymfodepletiosta tai viimeisimmän hiiren vasta-ainehoidon jälkeen (sen mukaan, kumpi on lyhin). Koehenkilöille, jotka saavat hiiren monoklonaalisia vasta-aineita tai hiiren ja ihmisen kimeerisiä monoklonaalisia vasta-aineita hankinnan ja lymfodepletion välillä, HAMA-testi tulee suorittaa 4 viikon kuluessa ennen lymfodepletiota ja viimeisen monoklonaalisen vasta-aineannoksen jälkeen.
  • Saatavilla oleva autologinen transdusoitu aktivoitu T-solutuote täyttää analyysitodistuksen.
  • Ei ole saanut tutkittavia aineita tai kasvainrokotuksia kuuden edellisen viikon aikana ennen lymfodepletiota.
  • Potilas ei käytä kiellettyä tai vasta-aiheista lääkettä ennen lymfodepletiota. Vasta-aiheiset lääkkeet tulee lopettaa vähintään kaksi viikkoa ennen suunniteltua lymfodepletiota tai vähintään 5 vasta-aiheisen lääkkeen puoliintumisaikaa sen mukaan, kumpi on lyhyempi.
  • Potilas ei käytä vahvoja CYP1A2:n estäjiä (esim. fluvoksamiinia, siprofloksasiinia), koska ne voivat suurentaa plasman bendamustiinipitoisuuksia ja pienentää sen metaboliittien pitoisuuksia plasmassa. Katso http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/ päivitetty luettelo vahvoista CYP1A2:n estäjistä. (Tämä koskee henkilöitä, jotka saavat bendamustiinia lymfodepletioon (pakollinen) 72 tunnin kuluessa viimeisen bendamustiiniannoksen jälkeen).
  • Potilas ei ole saanut kemoterapiaa 3 edellisen viikon aikana ennen lymfodepletiota.

Kelpoisuuskriteerit, jotka on täytettävä ennen soluinfuusiota lymfodepleetion jälkeen:

  • Ei todisteita hallitsemattomasta infektiosta tai sepsisestä.
  • Negatiivinen seerumiraskaus 7 päivän sisällä soluinfuusion jälkeen (ei tarvitse toistaa, jos lymfodepletiota edeltävä raskaustesti on ikkunan sisällä).

Opintosuunnitelma

Tässä osiossa on tietoja tutkimussuunnitelmasta, mukaan lukien kuinka tutkimus on suunniteltu ja mitä tutkimuksella mitataan.

Miten tutkimus on suunniteltu?

Suunnittelun yksityiskohdat

  • Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
  • Jako: Ei satunnaistettu
  • Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
  • Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)

Aseet ja interventiot

Osallistujaryhmä / Arm
Interventio / Hoito
Kokeellinen: Yksihaaraiset iC9.CAR19 T-solut

iC9-CAR19-solujen turvallisuutta tutkitaan 3+3-mallilla. Annostaso (DL) Annos (#transduced cell/kg)

-1 1 x 10^5

  1. 1 x 10^6
  2. 2 x 10^6 DL1 rekisteröi 3 aihetta. Jos myrkyllisyyttä ei esiinny 4 viikon kuluessa, DL 2 rekisteröi 3 koehenkilöä. Jos toksisuus ilmenee 1/3:ssa DL 1 -kohteen koehenkilöistä, 3 lisähenkilöä otetaan mukaan. Jos DL 1 ei ole siedettävä, eskaloinnin eskaloituminen DL -1:een rekisteröi 3 koehenkilöä. Jos kolmella suuremmalla annoksella olevalla potilaalla ei ole DLT:itä, useampi otetaan mukaan kyseisellä annoksella saadakseen lisätietoja toksisuudesta.

Lymfodepletoiva kemoterapia IV bendamustiinilla 70 mg/m2 ja IV fludarabiinilla 30 mg/m2/vrk kolmena peräkkäisenä päivänä annetaan 2–14 päivän sisällä ennen soluinfuusiota.

AP1903:a (0,4 mg/kg), dimeroivaa ainetta, joka kytkee ja aktivoi kaspaasi 9 -turvakytkimen iC9-CAR19 T-solukuoleman laukaisemiseksi apoptoosin kautta, annetaan koehenkilöille, joille kehittyy vakava sytokiinin vapautumisoireyhtymä (CRS) tai immuuniefektorisoluihin liittyvä. neurotoksisuusoireyhtymä (ICANS).
Biologinen: iC9-CAR19 T-solut
Lisensoitu terveydenhuollon tarjoaja antaa iC9-CAR19 T-soluja suonensisäisenä injektiona 5–10 minuutin aikana joko perifeeristä tai keskusjohtoa pitkin.
Lääke: Bendamustiini
70 mg/m2 IV annettuna päivittäisenä infuusiona 3 päivän ajan laitoksen ohjeiden mukaan 2-14 päivää ennen T-soluinfuusiota.
Muut nimet:
  • Treanda
  • Bendeka
Lääke: Fludarabiini
30 mg/m2 annettuna päivittäisenä infuusiona 3 päivän ajan laitoksen ohjeiden mukaan 2-14 päivää ennen T-soluinfuusiota
Muut nimet:
  • Fludara
Lääke: AP1903

0,4 mg/kg AP1903:a suonensisäisenä infuusiona 2 tunnin aikana henkilöille, joille kehittyy asteen 4 sytokiinin vapautumisoireyhtymä (CRS) tai asteen ≥ 3 CRS, joka ei reagoi tavanomaisiin hoitotoimenpiteisiin, henkilöille, joille kehittyy asteen ≥ 3 immuuniefektorisoluihin liittyvä neurotoksisuusoireyhtymä (ICANS), joka ei parane arvoon ≤ 1 72 tunnin kuluessa tavanomaisilla hoitotoimenpiteillä, ja koehenkilöt, joilla on minkä tahansa pituiset ICANS-asteen 4 ja joilla on merkkejä aivoturvotuksesta ja/tai yleistyneestä kouristustilan epilepticuksesta.

Laajentuneen kohortin koehenkilöt, joilla on ≥ asteen 2 CRS tai ICANS, joka pysyy ≥ asteen 2, 24 tuntia tavanomaisen hoitohoidon aloitusannoksen jälkeen, voivat kuulua rimidusidi-alatutkimukseen. Nämä kohteet saavat toisen kahdesta määritetystä annostasosta. DL1- ja DL2-annokset ovat 0,05 mg/kg ja 0,01 mg/kg koehenkilöille ja DL1: 0,1 mg/kg ja DL2: 0,01 mg/kg koehenkilöille, joilla on ICANS.

Muut nimet:
  • Rimiducid
Lääke: Syklofosfamidi
500 mg/m2/vrk annettuna IV 3 peräkkäisenä päivänä
Muut nimet:
  • Cytoxan
  • Neosar
Kokeellinen: Laajennuskohortin iC9-CAR19 solut
Kun siedettävä soluannos (TCD) on määritetty aikuisilla, TCD:n laajennuskohorttiin voidaan ottaa mukaan jopa 18 muuta henkilöä. TCD määritellään annokseksi, jolla noin 0,20 koehenkilöstä kokee annosta rajoittavaa toksisuutta (0 - 1 potilaasta 6:sta).
Biologinen: iC9-CAR19 T-solut
Lisensoitu terveydenhuollon tarjoaja antaa iC9-CAR19 T-soluja suonensisäisenä injektiona 5–10 minuutin aikana joko perifeeristä tai keskusjohtoa pitkin.
Lääke: Bendamustiini
70 mg/m2 IV annettuna päivittäisenä infuusiona 3 päivän ajan laitoksen ohjeiden mukaan 2-14 päivää ennen T-soluinfuusiota.
Muut nimet:
  • Treanda
  • Bendeka
Lääke: Fludarabiini
30 mg/m2 annettuna päivittäisenä infuusiona 3 päivän ajan laitoksen ohjeiden mukaan 2-14 päivää ennen T-soluinfuusiota
Muut nimet:
  • Fludara
Lääke: AP1903

0,4 mg/kg AP1903:a suonensisäisenä infuusiona 2 tunnin aikana henkilöille, joille kehittyy asteen 4 sytokiinin vapautumisoireyhtymä (CRS) tai asteen ≥ 3 CRS, joka ei reagoi tavanomaisiin hoitotoimenpiteisiin, henkilöille, joille kehittyy asteen ≥ 3 immuuniefektorisoluihin liittyvä neurotoksisuusoireyhtymä (ICANS), joka ei parane arvoon ≤ 1 72 tunnin kuluessa tavanomaisilla hoitotoimenpiteillä, ja koehenkilöt, joilla on minkä tahansa pituiset ICANS-asteen 4 ja joilla on merkkejä aivoturvotuksesta ja/tai yleistyneestä kouristustilan epilepticuksesta.

Laajentuneen kohortin koehenkilöt, joilla on ≥ asteen 2 CRS tai ICANS, joka pysyy ≥ asteen 2, 24 tuntia tavanomaisen hoitohoidon aloitusannoksen jälkeen, voivat kuulua rimidusidi-alatutkimukseen. Nämä kohteet saavat toisen kahdesta määritetystä annostasosta. DL1- ja DL2-annokset ovat 0,05 mg/kg ja 0,01 mg/kg koehenkilöille ja DL1: 0,1 mg/kg ja DL2: 0,01 mg/kg koehenkilöille, joilla on ICANS.

Muut nimet:
  • Rimiducid
Lääke: Syklofosfamidi
500 mg/m2/vrk annettuna IV 3 peräkkäisenä päivänä
Muut nimet:
  • Cytoxan
  • Neosar

Mitä tutkimuksessa mitataan?

Ensisijaiset tulostoimenpiteet

Tulosmittaus
Toimenpiteen kuvaus
Aikaikkuna
Haittavaikutuksista kärsineiden osallistujien määrä iC9-CAR19 T-solujen turvallisuuden ja siedettävyyden mittana
Aikaikkuna: 4 viikkoa
Toksisuus luokitellaan ja luokitellaan National Cancer Instituten yleisten haitallisten tapahtumien terminologiakriteerien (CTCAE, versio 5.0) mukaisesti. 1. luokka lievä; oireettomia tai lieviä oireita; ainoastaan ​​kliiniset tai diagnostiset havainnot; interventiota ei ole ilmoitettu. luokka 2 kohtalainen; minimaalinen, paikallinen tai ei-invasiivinen interventio indikoitu; rajoittamalla ikään sopivia instrumentaalisia päivittäisen elämän aktiviteetteja (ADL). Aste 3 Vaikea tai lääketieteellisesti merkittävä, mutta ei välittömästi hengenvaarallinen; sairaalahoito tai sairaalahoidon pidentäminen indikoitu; käytöstä poistaminen; rajoittava itsehoito ADL. 4. luokka Henkeä uhkaavat seuraukset; kiireellinen puuttuminen osoitettu. luokka 5 AE:hen liittyvä kuolema. ICANS-oireet luokitellaan ASBMT:n mukaan. ICANS Consensus Grading for Adults (asteikko 1 lievästä 4 kriittiseen) ja sytokiinien vapautumisoireyhtymän (CRS) oireet luokitellaan ASBMT CRS Consensus Gradingin mukaan (asteikko 1 lievästä 5:een). kuolema).
4 viikkoa

Toissijaiset tulostoimenpiteet

Tulosmittaus
Toimenpiteen kuvaus
Aikaikkuna
Tunnista suositeltu vaiheen 2 annos (RP2D) iC9-CAR19 T-soluja potilaille, joilla on uusiutunut tai refraktaarinen B-solulymfooma tai CLL/SLL
Aikaikkuna: 4 viikkoa
Suositeltu vaiheen 2 annos iC9-CAR19-soluille määritetään 3+3 annoksen hakusäännön ja iC9-CAR19-solujen siedettävyyden perusteella, joka on arvioitu NCI-CTCAE-, CRS-luokituskriteereillä ja ICANS-luokituskriteereillä.
4 viikkoa
IC9-CAR19 T-solujen eloonjääminen in vivo
Aikaikkuna: 15 vuotta
IC9-CAR19 T-solujen pysyvyys in vivo määritetään kvantitatiivisella polymeraasiketjureaktiolla (PCR) ja virtaussytometrillä ääreisverinäytteistä.
15 vuotta
Autologisten iC9-CAR19 T-solujen välittämä kokonaisvasteprosentti (ORR) (täydellisen vasteen määrä (CR)), joka on annettu potilaille, joilla on uusiutunut tai refraktaarinen B-solulymfooma tai CLL/SLL
Aikaikkuna: 15 vuotta

ORR:

  • Tarkistetut Luganon kriteerit CR = ei uusia leesioita; normaali luuydin (BM); Kohdesolmut/massat ≤ 1,5 cm; ei ylimääräisiä lymfaattisia kohtia; ja/tai PET-CT-pisteet 1-3.
  • Primaariselle keskushermoston lymfoomalle CR = Ei kontrastin lisäystä aivojen kuvantamisessa; ei kortikosteroidiannosta; normaali silmätutkimus; negatiivinen aivo-selkäydinnesteen (CSF) sytologia.
  • Waldenströmin makroglobulinemialle (WM) CR = normaali immunoglobuliini M (IgM)); ei monoklonaalista proteiinia immunofiksaatiolla; ei histologista näyttöä BM:n osallistumisesta; minkä tahansa adenopatian/organomegalian ratkaiseminen; ei merkkejä tai oireita WM.
  • Kansainvälinen työpaja kroonisesta lymfosyyttisestä leukemiasta (IWCLL) Kroonisen lymfosyyttisen leukemian/pienen lymfosyyttisen lymfooman (CLL/SLL) tarkistettu kriteeriarviointi CR = Kohdesolmut/solmukkeiden massat ≤ 1,5 cm; normaali lymfosyyttien määrä; verihiutaleet > 100E9/L; hemoglobiini > 11,0 g/dl; ANC > 1,5E9/L; ei näyttöä tyypillisistä CLL-lymfosyyteistä ja ilman nodulaarisia lymfoidiaggregaatteja BM-biopsiassa; ei perustuslaillisia oireita CLL/SLL:stä; ei hepatosplenomegaliaa
15 vuotta
Kokonaiseloonjääminen (OS) potilailla, joilla on uusiutunut tai refraktorinen B-solulymfooma tai CLL/SLL iC9-CAR19 T-solujen infuusion jälkeen
Aikaikkuna: 15 vuotta
Käyttöjärjestelmä mitataan iC9-CAR19 T-solujen antopäivästä kuolemaan. Koehenkilöt, jotka eivät ole kuolleet analyysitietojen katkaisupäivään mennessä, sensuroidaan heidän viimeisen yhteydenottopäivänään.
15 vuotta
Progression vapaa eloonjääminen (PFS) potilailla, joilla on uusiutunut tai refraktaarinen B-solulymfooma tai CLL/SLL iC9-CAR19 T-solujen infuusion jälkeen
Aikaikkuna: 15 vuotta

PFS on infuusiopäivä taudin etenemiseen (PD) tai mistä tahansa syystä johtuvaan kuolemaan saakka.

  • Luganon kriteerit PD = PET-CT-pisteet 4 tai 5, jossa oton intensiteetti on lisääntynyt lähtötasosta ja/tai uudet FDG-avid-pesäkkeet, jotka ovat yhdenmukaisia ​​lymfooman kanssa
  • Primaarisen keskushermoston lymfooman vastekriteerit PD = 25 %:n lisääntyminen leesiossa tai uudessa sairauskohdassa aivojen kuvantamisessa; toistuva/uusi silmäsairaus; toistuva/positiivinen CSF-sytologia
  • Vastekriteerit WM PD:lle = ≥ 25 % seerumin IgM:n nousu tai kliinisesti merkittävien taudin aiheuttamien löydösten eteneminen; tai WM:stä johtuvia oireita
  • IWCLL:n tarkistetut kriteerit CLL/SLL:n vasteen arvioimiseksi PD= Uusi suurentunut imusolmuke > 1,5 cm; uusi hepato- ja/tai splenomegalia tai elinten infiltraatio; 50 % lisäys edellisen paikan perustasosta; 50 % nousu lähtötasosta kiertävien lymfosyyttien tai CLL-solujen määrässä luuydinbiopsiassa; 50 % verihiutaleiden määrän lasku lähtötasosta ennen hoitoa; Tai > 2 g/dl hemoglobiinin lasku lähtötasosta
15 vuotta
Vasteen kesto (DOR) potilailla, joilla on uusiutunut tai refraktaarinen B-solulymfooma tai CLL/SLL ja joilla on objektiivinen vaste iC9-CAR19 T-solujen infuusion jälkeen
Aikaikkuna: 15 vuotta
DOR määritellään koehenkilöille, jotka kokevat objektiivisen vasteen ensimmäisen objektiivisen vasteen päivämääränä taudin etenemispäivään (Lugano-kriteerien mukaisesti, vastekriteerit primaarisen keskushermoston lymfoomavasteen kriteerit WM:lle tai IWCLL:n tarkistetut kriteerit kroonisen lymfosyyttisen leukemian vastearvioinnissa /Pieni lymfosyyttinen lymfooma) tai kuolema mistä tahansa syystä. Koehenkilöt, jotka eivät täytä etenemisen tai kuoleman kriteerejä analyysin päättymispäivään mennessä, sensuroidaan heidän viimeisenä arvioitavissa olevan taudin arviointipäivänä.
15 vuotta
Muutos potilaiden ilmoittamissa oireissa
Aikaikkuna: 1 vuosi
Potilaan ilmoittamat oireet mitataan käyttämällä valittuja oireita NCI:n potilaiden raportoiduista tuloksista-Common Terminology Criteria for Adverse Events (PRO-CTCAE). PRO-CTCAE on potilaiden raportoima tulosten mittausjärjestelmä, joka on kehitetty karakterisoimaan oireenmukaisen hoidon toksisuuden esiintymistiheyttä, vakavuutta ja häiriöitä. Jokainen PRO-CTCAE:ssä oleva oiretermi arvioidaan suhteessa yhteen tai useampaan erilliseen ominaisuuteen, mukaan lukien läsnäolo/poissaolo, esiintymistiheys, vakavuus ja/tai häiriöt tavallisiin tai päivittäisiin toimintoihin. Vastaukset annetaan 5-pisteen Likert-asteikolla: Toistuvuuskohde: Kuinka USEIN teillä oli? (Ei koskaan / Harvoin / Satunnaisesti / Usein / Melkein jatkuvasti); Vakavuuskohde: Mikä oli vakavuusasteesi PAHIMMILLA? (Ei mitään / Lievä / Keskivaikea / Vaikea / Erittäin vakava);Häiriökohde: Kuinka paljon HÄRRISI tavanomaisia ​​tai päivittäisiä toimintojasi? (Ei ollenkaan / Vähän / Jonkin verran / Melko vähän / Erittäin paljon)
1 vuosi
Muutos fyysisessä toiminnassa
Aikaikkuna: 1 vuosi
Potilaiden ilmoittamien tulosten mittaustietojärjestelmän (PROMIS) fyysisen toiminnan lyhyt lomake 20a v1.0. arvioi ihmisen kykyä suorittaa fyysisiä toimia vaativia toimintoja, jotka vaihtelevat itsehoidosta (jokapäiväisen elämän toiminnasta) monimutkaisempiin toimintoihin, jotka edellyttävät taitojen yhdistelmää, usein sosiaalisessa kontekstissa. "Fyysinen toiminta" sisältää termin "vamma" ja sisältää koko fyysisen toiminnan kirjon vakavasta vammaisuudesta poikkeuksellisiin fyysisiin kykyihin. Jokaisessa kysymyksessä on viisi vastausvaihtoehtoa, joiden arvo vaihtelee yhdestä viiteen, jolloin kokonaispistemäärä (T-pisteet) on 0-100. Korkeampi PROMIS T-pistemäärä edustaa enemmän mitattavaa käsitettä. Positiivisesti muotoilluilla käsitteillä, kuten fyysinen funktio, T-pistemäärä 60 on yhden SD:n keskiarvoa parempi. Vertailun vuoksi, fyysisen funktion T-pistemäärä 40 on yhden SD keskimääräistä huonompi.
1 vuosi
Muutos terveyteen liittyvässä elämänlaadussa
Aikaikkuna: 1 vuosi
Potilaiden raportoimien tulosten mittaustietojärjestelmän (PROMIS) maailmanlaajuiset terveysmittaukset arvioivat yksilön fyysistä, henkistä ja sosiaalista terveyttä. Toimenpiteet ovat yleisiä eivätkä sairauskohtaisia, ja niissä käytetään usein "yleisesti" -kohdekontekstia, koska sen on tarkoitus heijastaa maailmanlaajuisesti yksilöiden arviota terveydestään. Jokaisessa kysymyksessä on viisi vastausvaihtoehtoa, joiden arvo vaihtelee yhdestä viiteen, jotka summataan fyysisen ja henkisen terveyden T-pistearvoiksi. Korkeampi PROMIS T-pistemäärä edustaa enemmän mitattavaa käsitettä. Näin ollen henkilö, jolla on T-pisteet 60 Global Physical Health- tai Global Mental Health -asteikolla, on yhden keskihajonnan parempi (terveempi) kuin koko väestö.
1 vuosi

Yhteistyökumppanit ja tutkijat

Täältä löydät tähän tutkimukseen osallistuvat ihmiset ja organisaatiot.

Sponsori

UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center

Yhteistyökumppanit

The V Foundation
Bellicum Pharmaceuticals

Tutkijat

  • Päätutkija: Natalie Grover, MD, UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center

Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä

Tutkimusta koskevien tietojen syöttämisestä vastaava henkilö toimittaa nämä julkaisut vapaaehtoisesti. Nämä voivat koskea mitä tahansa tutkimukseen liittyvää.

Hyödyllisiä linkkejä

Opintojen ennätyspäivät

Nämä päivämäärät seuraavat ClinicalTrials.gov-sivustolle lähetettyjen tutkimustietueiden ja yhteenvetojen edistymistä. National Library of Medicine (NLM) tarkistaa tutkimustiedot ja raportoidut tulokset varmistaakseen, että ne täyttävät tietyt laadunvalvontastandardit, ennen kuin ne julkaistaan ​​julkisella verkkosivustolla.

Opi tärkeimmät päivämäärät

Opiskelun aloitus (Todellinen)

Tiistai 12. maaliskuuta 2019

Ensisijainen valmistuminen (Arvioitu)

Maanantai 22. maaliskuuta 2027

Opintojen valmistuminen (Arvioitu)

Sunnuntai 22. maaliskuuta 2043

Opintoihin ilmoittautumispäivät

Ensimmäinen lähetetty

Keskiviikko 3. lokakuuta 2018

Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit

Keskiviikko 3. lokakuuta 2018

Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)

Perjantai 5. lokakuuta 2018

Tutkimustietojen päivitykset

Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)

Perjantai 26. huhtikuuta 2024

Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit

Torstai 25. huhtikuuta 2024

Viimeksi vahvistettu

Maanantai 1. huhtikuuta 2024

Lisää tietoa

Tähän tutkimukseen liittyvät termit

Avainsanat

Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja

Muut tutkimustunnusnumerot

  • LCCC 1813-ATL

Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)

Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?

EI

Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat

Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta

Joo

Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta

Ei

Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .

Kliiniset tutkimukset Immuunijärjestelmän sairaudet

Kliiniset tutkimukset iC9-CAR19 T-solut

Hae vastaavia kokeiluja

Sponsorit ja yhteistyökumppanit

Sairaudet

Huumeiden interventiot

CROs by country

CROs in Morocco

Ehdot

Harvinaiset sairaudet

Huumeiden interventiot

Ravintolisät

Sponsori / yhteistyökumppanit

Sijainnit

3
Tilaa