Anti-CD19 CAR-T -solut indusoituvalla kaspaasi 9 -turvakytkimellä B-solulymfoomaan
Vaiheen I tutkimus autologisista aktivoiduista T-soluista, jotka kohdistuvat CD19-antigeeniin ja sisältävät indusoituvan kaspaasi 9 -turvakytkimen potilailla, joilla on uusiutunut/refraktorinen B-solulymfooma
Tämä tutkimus yhdistää kaksi erilaista tapaa taistella sairauksia vastaan: vasta-aineet ja T-solut. Sekä vasta-aineita että T-soluja on käytetty syöpäpotilaiden hoitoon, ja molemmat ovat osoittautuneet lupaaviksi, mutta kumpikaan ei yksinään ole riittänyt parantamaan useimpia potilaita. Tämä tutkimus yhdistää sekä T-solut että vasta-aineet tehokkaamman hoidon luomiseksi. Tutkittavaa hoitoa kutsutaan autologisiksi T-lymfosyyttikimeerisiksi antigeenireseptorisoluiksi, jotka on kohdistettu CD19-antigeenin (ATLCAR.CD19) antamista vastaan.
Aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että uusi geeni voidaan laittaa T-soluihin ja se lisää niiden kykyä tunnistaa ja tappaa syöpäsoluja. Tässä tutkimuksessa T-soluihin lisätty uusi geeni tekee osan vasta-aineesta nimeltä anti-CD19. Tämä vasta-aine tarttuu leukemiasoluihin, koska niissä on CD19-niminen ainetta solujen ulkopuolella. Tätä tutkimusta varten anti-CD19-vasta-aine on muutettu siten, että sen sijaan, että se kelluisi vapaana veressä, osa siitä on nyt liitetty T-soluihin. Kun vasta-aine liitetään T-soluun tällä tavalla, sitä kutsutaan kimeeriseksi reseptoriksi. Nämä kimeeriset (yhdistelmä) CD19-reseptorin aktivoimat T-solut näyttävät tappavan osan kasvaimesta, mutta ne eivät kestä kovin kauan elimistössä, joten niiden mahdollisuuksia taistella syöpää vastaan ei tunneta.
Alustavat tulokset ovat osoittaneet, että tätä hoitoa saavat kohteet ovat kokeneet ei-toivottuja sivuvaikutuksia, mukaan lukien sytokiinien vapautumisoireyhtymä ja neurotoksisuus. Tässä tutkimuksessa sytokiinien vapautumisoireyhtymän ja/tai neurotoksisuuden oireiden vähentämiseksi ATLCAR.CD19-soluissa on turvakytkin, joka aktiivisena voi aiheuttaa solujen lepotilan. Näitä modifioituja ATLCAR.CD19-soluja, joissa on turvakytkin, kutsutaan iC9-CAR19-soluiksi. Jos koehenkilöllä on kohtalainen tai vaikea sytokiinin vapautumisoireyhtymä ja/tai neurotoksisuus iC9-CAR19-solujen antamisen seurauksena, potilaalle voidaan antaa annos toista tutkimuslääkettä, AP1903, jos tavanomaiset interventiot eivät pysty lievittämään sytokiinien vapautumisen oireita. oireyhtymä ja/tai neurotoksisuus. AP1903 aktivoi iC9-CAR19-turvakytkimen, mikä vähentää iC9-CAR19-solujen määrää veressä. Lopullisena tavoitteena on määrittää, mikä annos AP1903:a voidaan antaa, joka vähentää sytokiinien vapautumisoireyhtymän ja/tai neurotoksisuuden vakavuutta, mutta sallii silti jäljellä olevien iC9-CAR19-solujen taistella tehokkaasti lymfoomaa vastaan.
Tämän tutkimuksen ensisijainen tarkoitus on selvittää, onko iC9-CAR19-solujen vastaanottaminen turvallista ja siedettävää potilailla, joilla on uusiutunut/refraktorinen B-solulymfooma, primaarinen keskushermoston lymfooma ja krooninen lymfaattinen leukemia (CLL)/pieni lymfosyyttinen lymfooma (SLL).
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Ehdot
Yksityiskohtainen kuvaus
Tämä tutkimus on vaiheen I annosmäärityskoe, jolla määritetään, voidaanko CD19-antigeeniin kohdistuvia kimeerisiä antigeenireseptori T (CAR-T) -soluja, jotka sisältävät indusoituvan kaspaasi 9 -turvakytkimen, antaa turvallisesti aikuisille, joilla on uusiutunut tai refraktäärinen B-solulymfooma, primaarinen keskushermoston lymfooma ja krooninen lymfaattinen leukemia (CLL)/pieni lymfosyyttinen lymfooma (SLL). iC9-CAR19-solujen turvallisuutta tutkitaan 3+3-mallilla. Aloitusannos 1 x 106 transdusoitua solua/kg (annostaso 1) merkitsee vähintään 3 koehenkilöä alkuperäiseen kohorttiin. Jos näillä kolmella koehenkilöllä ei ole annosta rajoittavaa toksisuutta (DLT:t) 4 viikon sisällä soluinfuusion jälkeen, seuraava kohortti arvioi 2 x 106 transdusoitua solua/kg. Jos toksisuutta esiintyy 1/3:ssa alkuperäisen kohortin koehenkilöistä, kohorttia laajennetaan siten, että siihen otetaan mukaan enintään 6 henkilöä. iC9-CAR19 T-soluannostutkimuksen aikana koehenkilöille, joille kehittyy aste, annetaan rimidusidia (0,4 mg/kg), dimerisoivaa ainetta, joka on suunniteltu kytkemään ja aktivoimaan kaspaasi 9 -turvakytkin laukaisemaan iC9-CAR19 T-solukuoleman apoptoosin kautta. 4 sytokiinin vapautumisoireyhtymä (CRS) tai asteen ≥3 CRS, joka ei reagoi tavanomaisiin hoitotoimenpiteisiin, ja henkilöille, joille kehittyy asteen ≥ 3 immuuniefektorisoluihin liittyvä neurotoksisuusoireyhtymä (ICANS), joka ei parane arvoon ≤1 72 tunnin kuluessa tavanomaisilla hoitotoimenpiteillä ja koehenkilöillä, joilla on minkä tahansa keston luokka 4 ICANS ja joilla on merkkejä aivoturvotuksesta ja/tai yleistyneestä epilepsiasta. Kun iC9-CAR19 T-solujen siedettävä soluannos (TCD) on määritetty, TCD:n laajennuskohorttiin voidaan ottaa mukaan jopa 18 muuta aikuista henkilöä. Rimiducidia annetaan laajennetun kohortin koehenkilöille, joille kehittyy asteen ≥ 3 immuuniefektorisoluihin liittyvä neurotoksisuusoireyhtymä (ICANS), joka ei parane arvoon ≤1 72 tunnin kuluessa tavanomaisilla hoitotoimenpiteillä, sekä koehenkilöille, joilla on luokan 4 ICANS mistä tahansa aivoturvotusta ja/tai yleistynyttä kouristustila epilepticusta. Laajennetun kohortin koehenkilöt, joilla on ≥ asteen 2 CRS tai ICANS, joka pysyy ≥ asteen 2 24 tunnin kuluttua alkuperäisestä hoitostandardista (tosilitsumabi CRS:ssä tai steroidit ICANSissa), voivat osallistua rimidusidialatutkimukseen. Nämä kohteet saavat toisen kahdesta määritetystä rimididi-annostasosta heidän toisen hoitotasonsa yhteydessä. Näillä koehenkilöillä mitataan prosentuaalinen väheneminen CAR T-soluissa. Jos koehenkilöiden CRS tai ICANS ei reagoi tavanomaiseen hoitoon ja määrättyyn rimidusidin annostasoon, koehenkilöille, joilla on ≥ asteen 3 CRS tai ICANS, annetaan sitten täysi annos (0,4 mg/kg) rimidusidia. Jos potilaan CRS tai ICANS on asteella 2 48 tuntia ensimmäisen rimidusidiannoksen jälkeen, hän saa toisen annoksen rimidusidia määrätyllä annostasolla.
Solujen hankinta Perifeeristä verta, enintään 300 ml (enintään 3 kokoelmassa) otetaan koehenkilöiltä solujen hankintaa varten. Potilaille, joilla on riittämätön lymfosyyttien määrä ääreisveressä, voidaan suorittaa leukafereesi riittävän määrän T-solujen eristämiseksi. Afereesin parametrit ovat enintään 2 veritilavuutta.
Lymfodepletio-ohjelma Koehenkilöt saavat "esikäsittelyn" sytoreduktiivisen hoito-ohjelman, jossa bendamustiinia 70 mg/m2/vrk annetaan IV, jonka jälkeen IV-annos fludarabiinia 30 mg/m2/vrk annetaan kolmena peräkkäisenä päivänä. Näitä tekijöitä hallinnoidaan instituutioiden ohjeiden mukaisesti. Ennen fludarabiinin ja bendamustiinin kemoterapiaa tarvittava ennaltaehkäisy (esim. nesteytys, antiemeetit jne.) tarjotaan laitoksen ohjeiden mukaisesti. Kliinisen tutkijan harkinnan mukaan tutkimushenkilöillä, joilla on aiemmin ollut bendamustiini-intoleranssi, voidaan harkita lymfodepletiota, kun syklofosfamidia 500 mg/m2/vrk annetaan suonensisäisesti ja sen jälkeen IV-annos fludarabiinia 30 mg/m2/vrk kolmena peräkkäisenä päivänä. päivää. Näitä tekijöitä hallinnoidaan instituutioiden ohjeiden mukaisesti.
iC9-CAR19 T-solujen anto Lymfodepletion jälkeen potilaat, jotka täyttävät kelpoisuuskriteerit soluhoitoon, saavat iC9-CAR19 T-soluja 2 - 14 päivän kuluessa lymfoodeppletion kemoterapia-ohjelman suorittamisesta. Lymfodepletion jälkeinen iC9-CAR19 annetaan protokollassa määritellyillä annostasoilla. Äskettäin julkaistu tutkimus tulenkestävällä DLBCL:llä osoitti, että annos 2 x 106 CAR19+ T-solua/kg oli turvallinen ja liittyi merkittävään in vivo -laajenemiseen, ja odotamme samanlaisia tuloksia iC9-CAR19+ T-soluilla.
Hoidon kesto Tämän tutkimuksen hoito sisältää yhden iC9-CAR19-solujen infuusion.
Seurannan kesto Soluinfuusion saaneita koehenkilöitä seurataan jopa 15 vuoden ajan replikaatiokykyisen retroviruksen arvioimiseksi tai kuolemaan saakka sen mukaan, kumpi tapahtuu ensin. Koehenkilöitä, jotka on poistettu tutkimuksesta ja jotka eivät saa soluterapiatuotetta ei-hyväksyttävien haittatapahtumien vuoksi, seurataan, kunnes haittatapahtuma on ratkennut tai stabiloitunut.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
North Carolina
-
Chapel Hill, North Carolina, Yhdysvallat, 27599
- Lineberger Comprehensive Cancer Center at University of North Carolina - Chapel Hill
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Tutkimuksen osallistumiskriteerit:
Ellei toisin mainita, koehenkilöiden on täytettävä kaikki seuraavat kriteerit voidakseen osallistua tämän tutkimuksen kaikkiin vaiheisiin:
- Kirjallinen tietoinen suostumus ja HIPAA:n valtuutus henkilökohtaisten terveystietojen luovuttamiseen.
- Aikuiset ≥ 18-vuotiaat.
- Histologisesti vahvistettu B-solujen NHL, mukaan lukien seuraavat WHO:n 2016 määrittelemät tyypit:
Aggressiiviset lymfoomat:
- DLBCL ei ole määritelty toisin (NOS)
- T-solu/histiosyyttirikas suuri B-solulymfooma; primaarinen ihon DLBCL, jalkatyyppi; EBV-positiivinen DLBCL NOS; krooniseen tulehdukseen liittyvä DLBCL; Suuri B-solulymfooma, jossa on IRF4-uudelleenjärjestely; Suonensisäinen suuri B-solulymfooma; ALK-positiivinen suurten B-solujen lymfooma
- Primaarinen välikarsinan (kateenkorvan) suuri B-solulymfooma
- Korkea-asteinen B-solulymfooma, jossa on MYC:n ja BCL2:n ja/tai BCL6:n uudelleenjärjestely; korkea-asteinen B-solulymfooma, NOS
- B-solulymfooma, luokittelematon, DLBCL:n ja klassisen Hodgkin-lymfooman välissä
- Indolentin lymfooman tai CLL:n transformaatio DLBCL:ksi otetaan myös mukaan
- Burkittin lymfooma
- Primaarinen keskushermoston lymfooma
Indolentit lymfoomat:
- Follikulaarinen lymfooma
- Pernan marginaalivyöhykkeen lymfooma
- Limakalvoon liittyvän imukudoksen ekstranodaalinen marginaalivyöhykelymfooma
- Solmun marginaalivyöhykkeen lymfooma
- Waldenströmin makroglobulinemia (lymfoplasmasyyttinen lymfooma)
- Vaippasolulymfooma
- CLL/SLL kansainvälisen kroonisen lymfosyyttisen leukemian (IWCLL) kriteerien työpajan toimesta
Potilaat, joilla on keskushermostoon liittyvä lymfooma, ovat kelvollisia.
-- Aggressiivisten lymfoomien osalta on täytynyt olla uusiutunut tai refraktorinen sairaus sen jälkeen, kun hän on saanut vähintään kaksi aiempaa systeemistä hoitoa, mukaan lukien vähintään:
- Monoklonaalinen anti-CD20-vasta-aine
- antrasykliiniä sisältävä kemoterapia-ohjelma (jos kelvollinen)
- Autologinen kantasolusiirto (jos kelvollinen)
- Potilailla, joilla on primaarinen keskushermoston lymfooma, on täytynyt epäonnistua vähintään yhdellä aikaisemmalla hoitolinjalla, joka sisälsi suuriannokseen metotreksaattia.
- Indolenttien lymfoomien osalta koehenkilöiden on täytynyt saada vähintään kaksi aiempaa hoitolinjaa lymfoomaansa
Potilaiden, joilla on spesifisesti uusiutunut/refraktorinen krooninen lymfaattinen leukemia/pieni lymfosyyttinen lymfooma, on täytynyt saada vähintään kaksi aikaisempaa hoito-ohjelmaa, jotka voivat sisältää, mutta ei rajoittuen:
- Monoklonaalisen anti-CD20-vasta-aineen ja alkyloivan aineen yhdistelmä, OR
- Brutonin tyrosiinikinaasi-inhibiittori, OR
- BCL-2-estäjä yhdessä monoklonaalisen anti-CD20-vasta-aineen kanssa. Potilaat, joilla on aiempia tai samanaikaisia saman tai eri kasvaintyypin pahanlaatuisia kasvaimia ja joiden luonnollinen historia tai hoito ei voi vaikuttaa tutkittavan lääkkeen turvallisuuden tai tehon arviointiin, voidaan ottaa mukaan kliinisen tutkijan harkinnan mukaan.
- Koehenkilöt, jotka ovat uusiutuneet allogeenisen kantasolusiirron jälkeen, ovat kelvollisia, jos he täyttävät muut sisällyttämiskriteerit ja heillä ei ole aktiivista siirrännäistä isäntäsairautta (GVHD)
- Mitattavissa oleva tai arvioitava sairaus Luganon kriteereillä, primaarisen keskushermoston lymfooman vastekriteereillä tai WM-kriteereillä tai IWCLL-kriteereillä. Koehenkilöt, joilla on vain luuydin, ovat kelvollisia.
- Karnofskyn pisteet > 60 %
- Hedelmällisessä iässä olevien naisten (WOCBP) on oltava valmiita käyttämään kahta ehkäisymenetelmää tai olemaan kirurgisesti steriilejä tai pidättymään heteroseksuaalisesta toiminnasta tutkimuksen ajan ja 6 kuukauden ajan tutkimuksen päättymisen jälkeen. WOCBP:t ovat niitä, joita ei ole steriloitu kirurgisesti tai joilla ei ole ollut kuukautisia yli 1 vuoteen. Kaksi ehkäisymenetelmää voivat koostua: kahdesta estemenetelmästä tai estemenetelmästä sekä hormonaalisesta menetelmästä raskauden ehkäisemiseksi. WOCBP-potilaita neuvotaan myös käskemään miespuolisia kumppaneitaan käyttämään kondomia.
Tutkimuksen poissulkemiskriteerit:
Koehenkilöt, jotka täyttävät jonkin seuraavista poissulkemiskriteereistä, eivät voi osallistua tähän tutkimukseen (hankinta, lymfodepletio ja soluinfuusio):
- Kohde on raskaana tai imettää.
- Kasvain paikassa, jossa laajentuminen voi aiheuttaa hengitysteiden tukkeutumisen.
- Nykyinen systeemisten kortikosteroidien käyttö annoksina ≥ 10 mg prednisonia vuorokaudessa tai vastaavaa; ne, jotka saavat < 10 mg päivässä, voidaan ottaa mukaan tutkijan harkinnan mukaan.
- Aktiivinen HIV-, HTLV-, HBV- tai HCV-infektio (voi olla vireillä solujen hankintahetkellä; vain niitä näytteitä, jotka vahvistavat aktiivisen infektion puuttumisen, käytetään transdusoitujen solujen tuottamiseen), joiden on määritelty olevan huonosti hallinnassa hoidon aikana. Koehenkilöillä on oltava negatiivinen HIV-vasta-aine, negatiivinen HTLV1- ja HTLV2-vasta-aine, negatiivinen hepatiitti B -pinta-antigeeni ja negatiivinen HCV-vasta-aine tai viruskuorma. Lisäksi potilaat, joilla on positiivinen B-hepatiitti-ydinvasta-aine, testataan hepatiitti B -viruskuormitustestillä, ja myös henkilöt, joilla on positiivinen hepatiitti B -viruskuorma, suljetaan pois.
- Potilaalla on oltava joko ydinvasta-ainenegatiivinen HBV (tulokset voivat olla odottamattomia solujen hankinnan yhteydessä) TAI jos tutkittavalla on hepatiitti B -ydinvasta-ainepositiivinen, hänen on tarkistettava hepatiitti B -viruskuorma. Nämä koehenkilöt suljetaan pois, jos heidän viruskuormansa on positiivinen lähtötilanteessa. Koehenkilöt, jotka ovat lähtötilanteessa ydinvasta-ainepositiivisia ja viruskuormitusnegatiivisia, katsotaan kelpoisiksi.
- Fludarabiini-intoleranssi historia. Huomautus: potilaiden, joilla on aiemmin ollut bendamustiini-intoleranssi, voidaan harkita ottamista mukaan kliinisen tutkijan harkinnan mukaan, jos he ovat ehdokkaita syklofosfamidin ja fludarabiinin aiheuttamaan lymfodepletioon.
Ennen hankintaa täytettävät kelpoisuusvaatimukset:
- Tutkittavien on allekirjoitettava suostumus solujen hankinnan suorittamiseen.
- Odotettavissa oleva elinikä ≥ 12 viikkoa.
- Todisteet riittävästä elimen toiminnasta, sellaisena kuin se on määritelty:
Seuraavat vaaditaan 7 päivää ennen hankintaa:
- Bilirubiini ≤ 1,5 kertaa normaalin yläraja (ULN). Gilbertin oireyhtymää sairastavat henkilöt voidaan ottaa mukaan huolimatta kokonaisbilirubiinitasosta > 1,5 mg/dl, jos heidän konjugoitu bilirubiininsa on <1,5 × ULN)
- AST ≤ 3 kertaa ULN
- Kreatiniinipuhdistuma (CrCl) >30 ml/min Cockcroftia ja Gaultia kohti
Pulssioksimetria > 90 % huoneilmasta
- Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ≥35 % ECHO:lla mitattuna, ilman lisätodisteita dekompensoituneesta sydämen vajaatoiminnasta.
- Potilailla, joilla on kuvantamisella arvioitu sairaus, kuvantaminen tapahtuu 90 päivän sisällä ennen hankintaa aktiivisen taudin arvioimiseksi. Jos sairautta ei voida mitata kuvantamisella, todiste aktiivisesta taudista 90 päivän kuluessa hankinnasta luuydinbiopsialla tai SPEP/immunofiksaatiolla.
- Negatiivinen seerumin raskaustesti 72 tunnin sisällä ennen hankintaa tai dokumentaatiota siitä, että kohde on postmenopausaalisella. Postmenopausaalinen tila on vahvistettava dokumenteilla kuukautisten poissaolosta yli vuoden ajan tai dokumenteilla kirurgisesta vaihdevuodesta, johon liittyy molemminpuolinen munanpoisto.
Kelpoisuuskriteerit, jotka on täytettävä ennen lymfodepletiota:
- Kirjallinen tietoinen suostumus CAR T-soluterapiatutkimukseen ilmoittautumiseen on hankittava ennen lymfodepletiota.
- Kuvaustulokset 7 päivän sisällä ennen lymfodepletiota. Kuvantamisen on tapahduttava vähintään 3 viikkoa viimeisimmän hoidon jälkeen (käytetään perusmittana etenemisen dokumentoimiseksi ennen lymfodepletiota), jotta voidaan dokumentoida mitattavissa oleva tai arvioitava sairaus. Kuvausta ei tarvitse toistaa, jos se on 7 päivää ennen lymfodepletiota. WM:n tapauksessa kuvantamista ei tarvitse toistaa ennen lymfodepletiota, jos seulonnassa ei ole näyttöä sairaudesta.
- Todisteet riittävästä elimen toiminnasta, sellaisena kuin se on määritelty:
Seuraavat vaaditaan 72 tunnin sisällä ennen lymfodepletiota:
- Riittävä luuytimen toiminta (ANC ≥1,0 x 10^9/l ja verihiutaleet ≥50 x 10^9/l), ellei se liity lymfoomaan. Koehenkilöt eivät voineet saada verihiutaleiden siirtoa 7 päivän sisällä lymfodepletiosta.
- Bilirubiini ≤ 1,5 kertaa normaalin yläraja (ULN). Gilbertin oireyhtymää sairastavat henkilöt voidaan ottaa mukaan huolimatta kokonaisbilirubiinitasosta > 1,5 mg/dl, jos heidän konjugoitu bilirubiininsa on <1,5 × ULN)
- AST ≤ 3 kertaa ULN
- Kreatiniinipuhdistuma (CrCl) >30 ml/min Cockcroftia ja Gaultia kohti
- Pulssioksimetria > 90 % huoneilmasta
- Negatiivinen seerumin raskaustesti 72 tunnin sisällä ennen lymfodepletiota tai dokumentaatio siitä, että kohde on postmenopausaalisella. Postmenopausaalinen tila on vahvistettava dokumenteilla kuukautisten poissaolosta yli 1 vuoden ajan tai dokumenteilla kirurgisesta vaihdevuodesta, johon liittyy molemminpuolinen munanpoisto.
- Potilaille, joilla on CLL/SLL tai lymfooma, johon liittyy vain luuydin, luuydinbiopsia 28 päivän sisällä ennen lymfodepletiota.
- Koehenkilöillä, jotka ovat saaneet terapiaa hiiren vasta-aineilla, on oltava asiakirjat ihmisen anti-hiirivasta-aineiden (HAMA) puuttumisesta ennen lymfodepletiota. Koehenkilöillä, jotka ovat saaneet aiempaa hoitoa hiiren vasta-aineilla, on oltava dokumentit HAMA:n puuttumisesta 8 viikon kuluessa lymfodepletiosta tai viimeisimmän hiiren vasta-ainehoidon jälkeen (sen mukaan, kumpi on lyhin). Koehenkilöille, jotka saavat hiiren monoklonaalisia vasta-aineita tai hiiren ja ihmisen kimeerisiä monoklonaalisia vasta-aineita hankinnan ja lymfodepletion välillä, HAMA-testi tulee suorittaa 4 viikon kuluessa ennen lymfodepletiota ja viimeisen monoklonaalisen vasta-aineannoksen jälkeen.
- Saatavilla oleva autologinen transdusoitu aktivoitu T-solutuote täyttää analyysitodistuksen.
- Ei ole saanut tutkittavia aineita tai kasvainrokotuksia kuuden edellisen viikon aikana ennen lymfodepletiota.
- Potilas ei käytä kiellettyä tai vasta-aiheista lääkettä ennen lymfodepletiota. Vasta-aiheiset lääkkeet tulee lopettaa vähintään kaksi viikkoa ennen suunniteltua lymfodepletiota tai vähintään 5 vasta-aiheisen lääkkeen puoliintumisaikaa sen mukaan, kumpi on lyhyempi.
- Potilas ei käytä vahvoja CYP1A2:n estäjiä (esim. fluvoksamiinia, siprofloksasiinia), koska ne voivat suurentaa plasman bendamustiinipitoisuuksia ja pienentää sen metaboliittien pitoisuuksia plasmassa. Katso http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/ päivitetty luettelo vahvoista CYP1A2:n estäjistä. (Tämä koskee henkilöitä, jotka saavat bendamustiinia lymfodepletioon (pakollinen) 72 tunnin kuluessa viimeisen bendamustiiniannoksen jälkeen).
- Potilas ei ole saanut kemoterapiaa 3 edellisen viikon aikana ennen lymfodepletiota.
Kelpoisuuskriteerit, jotka on täytettävä ennen soluinfuusiota lymfodepleetion jälkeen:
- Ei todisteita hallitsemattomasta infektiosta tai sepsisestä.
- Negatiivinen seerumiraskaus 7 päivän sisällä soluinfuusion jälkeen (ei tarvitse toistaa, jos lymfodepletiota edeltävä raskaustesti on ikkunan sisällä).
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei satunnaistettu
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Yksihaaraiset iC9.CAR19 T-solut
iC9-CAR19-solujen turvallisuutta tutkitaan 3+3-mallilla. Annostaso (DL) Annos (#transduced cell/kg) -1 1 x 10^5
Lymfodepletoiva kemoterapia IV bendamustiinilla 70 mg/m2 ja IV fludarabiinilla 30 mg/m2/vrk kolmena peräkkäisenä päivänä annetaan 2–14 päivän sisällä ennen soluinfuusiota. AP1903:a (0,4 mg/kg), dimeroivaa ainetta, joka kytkee ja aktivoi kaspaasi 9 -turvakytkimen iC9-CAR19 T-solukuoleman laukaisemiseksi apoptoosin kautta, annetaan koehenkilöille, joille kehittyy vakava sytokiinin vapautumisoireyhtymä (CRS) tai immuuniefektorisoluihin liittyvä. neurotoksisuusoireyhtymä (ICANS). |
Lisensoitu terveydenhuollon tarjoaja antaa iC9-CAR19 T-soluja suonensisäisenä injektiona 5–10 minuutin aikana joko perifeeristä tai keskusjohtoa pitkin.
70 mg/m2 IV annettuna päivittäisenä infuusiona 3 päivän ajan laitoksen ohjeiden mukaan 2-14 päivää ennen T-soluinfuusiota.
Muut nimet:
30 mg/m2 annettuna päivittäisenä infuusiona 3 päivän ajan laitoksen ohjeiden mukaan 2-14 päivää ennen T-soluinfuusiota
Muut nimet:
0,4 mg/kg AP1903:a suonensisäisenä infuusiona 2 tunnin aikana henkilöille, joille kehittyy asteen 4 sytokiinin vapautumisoireyhtymä (CRS) tai asteen ≥ 3 CRS, joka ei reagoi tavanomaisiin hoitotoimenpiteisiin, henkilöille, joille kehittyy asteen ≥ 3 immuuniefektorisoluihin liittyvä neurotoksisuusoireyhtymä (ICANS), joka ei parane arvoon ≤ 1 72 tunnin kuluessa tavanomaisilla hoitotoimenpiteillä, ja koehenkilöt, joilla on minkä tahansa pituiset ICANS-asteen 4 ja joilla on merkkejä aivoturvotuksesta ja/tai yleistyneestä kouristustilan epilepticuksesta. Laajentuneen kohortin koehenkilöt, joilla on ≥ asteen 2 CRS tai ICANS, joka pysyy ≥ asteen 2, 24 tuntia tavanomaisen hoitohoidon aloitusannoksen jälkeen, voivat kuulua rimidusidi-alatutkimukseen. Nämä kohteet saavat toisen kahdesta määritetystä annostasosta. DL1- ja DL2-annokset ovat 0,05 mg/kg ja 0,01 mg/kg koehenkilöille ja DL1: 0,1 mg/kg ja DL2: 0,01 mg/kg koehenkilöille, joilla on ICANS.
Muut nimet:
500 mg/m2/vrk annettuna IV 3 peräkkäisenä päivänä
Muut nimet:
|
|
Kokeellinen: Laajennuskohortin iC9-CAR19 solut
Kun siedettävä soluannos (TCD) on määritetty aikuisilla, TCD:n laajennuskohorttiin voidaan ottaa mukaan jopa 18 muuta henkilöä.
TCD määritellään annokseksi, jolla noin 0,20 koehenkilöstä kokee annosta rajoittavaa toksisuutta (0 - 1 potilaasta 6:sta).
|
Lisensoitu terveydenhuollon tarjoaja antaa iC9-CAR19 T-soluja suonensisäisenä injektiona 5–10 minuutin aikana joko perifeeristä tai keskusjohtoa pitkin.
70 mg/m2 IV annettuna päivittäisenä infuusiona 3 päivän ajan laitoksen ohjeiden mukaan 2-14 päivää ennen T-soluinfuusiota.
Muut nimet:
30 mg/m2 annettuna päivittäisenä infuusiona 3 päivän ajan laitoksen ohjeiden mukaan 2-14 päivää ennen T-soluinfuusiota
Muut nimet:
0,4 mg/kg AP1903:a suonensisäisenä infuusiona 2 tunnin aikana henkilöille, joille kehittyy asteen 4 sytokiinin vapautumisoireyhtymä (CRS) tai asteen ≥ 3 CRS, joka ei reagoi tavanomaisiin hoitotoimenpiteisiin, henkilöille, joille kehittyy asteen ≥ 3 immuuniefektorisoluihin liittyvä neurotoksisuusoireyhtymä (ICANS), joka ei parane arvoon ≤ 1 72 tunnin kuluessa tavanomaisilla hoitotoimenpiteillä, ja koehenkilöt, joilla on minkä tahansa pituiset ICANS-asteen 4 ja joilla on merkkejä aivoturvotuksesta ja/tai yleistyneestä kouristustilan epilepticuksesta. Laajentuneen kohortin koehenkilöt, joilla on ≥ asteen 2 CRS tai ICANS, joka pysyy ≥ asteen 2, 24 tuntia tavanomaisen hoitohoidon aloitusannoksen jälkeen, voivat kuulua rimidusidi-alatutkimukseen. Nämä kohteet saavat toisen kahdesta määritetystä annostasosta. DL1- ja DL2-annokset ovat 0,05 mg/kg ja 0,01 mg/kg koehenkilöille ja DL1: 0,1 mg/kg ja DL2: 0,01 mg/kg koehenkilöille, joilla on ICANS.
Muut nimet:
500 mg/m2/vrk annettuna IV 3 peräkkäisenä päivänä
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Number of Participants With Treatment-emergent Grade ≥ 3 Adverse Events Per National Cancer Institute's Common Terminology Criteria
Aikaikkuna: Up to 4 weeks
|
Number of participants with treatment-attributed Grade ≥3 adverse events.Toxicity will be classified and graded according to the National Cancer Institute's Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE, v5.0).
Treatment-emergent Grade ≥ 3 CRS event that is unresponsive to standard of care interventions and does not decrease to Grade ≤ 2 within 7 days will be reported.
Grade 1 Mild; asymptomatic or mild symptoms; clinical or diagnostic observations only; intervention not indicated.
Grade 2 Moderate; minimal, local or noninvasive intervention indicated; limiting age-appropriate instrumental Activities of Daily Living (ADL).
Grade 3 Severe or medically significant but not immediately life-threatening; hospitalization or prolongation of hospitalization indicated; disabling; limiting self care ADL.
Grade 4 Life-threatening consequences; urgent intervention indicated.
Grade 5 Death related to AE.
|
Up to 4 weeks
|
|
Number of Participants With Treatment-emergent Grade ≥ 3 Adverse Events Per Cytokine Release Syndrome (CRS)
Aikaikkuna: Up to 4 weeks
|
Toxicity will be classified and graded as cytokine release syndrome (CRS) according to the American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT) consensus grading system.
Grade 1 (mild): fever ≥38°C with no hypotension or hypoxia; Grade 2 (moderate): fever ≥38°C with hypotension not requiring vasopressors and/or hypoxia requiring low-flow oxygen (≤6 L/min nasal cannula or blow-by); Grade 3 (severe): fever ≥38°C with hypotension requiring a single vasopressor (± vasopressin) and/or hypoxia requiring high-flow oxygen (>6 L/min), facemask, nonrebreather, or Venturi mask; Grade 4 (life-threatening): fever ≥38°C with hypotension requiring multiple vasopressors (excluding vasopressin) and/or hypoxia requiring positive pressure ventilation; Grade 5: death.
Treatment-emergent Grade ≥ 3 CRS event that is unresponsive to standard of care interventions and does not decrease to Grade ≤ 2 within 7 days will be reported.
|
Up to 4 weeks
|
|
Number of Participants With Treatment-emergent Grade ≥ 3 Adverse Events Per Immune Effector Cell-associated Neurotoxicity Syndrome (ICANS)
Aikaikkuna: Up to 4 weeks
|
Toxicity will be classified and graded according to Immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome (ICANS) symptoms will be graded according to the criteria outlined in the protocol on a scale from 1 (mild) to 4 (critical).
Cytokine release syndrome (CRS) will be graded according to criteria outlined in the protocol on a scale from 1 (mild) to grade 5 (death).
Treatment-emergent Grade ≥ 3 CRS event that is unresponsive to standard of care interventions and does not decrease to Grade ≤ 2 within 7 days will be reported.
|
Up to 4 weeks
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Identify a Recommended Phase 2 Dose (RP2D) of iC9-CAR19 T Cells in Subjects With Relapsed or Refractory B-cell Lymphoma or CLL/SLL
Aikaikkuna: 4 weeks
|
The recommended phase 2 dose of iC9-CAR19 cells will be determined based on 3+3 dose finding rules and the tolerability of iC9-CAR19 cells assessed by NCI-CTCAE criteria, CRS grading criteria, and ICANS grading criteria.
|
4 weeks
|
|
Survival of iC9-CAR19 T Cells in Vivo
Aikaikkuna: 15 years
|
Persistence of iC9-CAR19 T cells in vivo will be determined by quantitative polymerase chain reaction (PCR) and flow cytometry in samples of peripheral blood.
|
15 years
|
|
Overall Response Rate (ORR) (Rate of Complete Response (CR)) Mediated by Autologous iC9-CAR19 T Cells Administered to Subjects With Relapsed or Refractory B-cell Lymphoma or CLL/SLL
Aikaikkuna: 15 years
|
ORR:
|
15 years
|
|
Overall Survival (OS) in Subjects With Relapsed or Refractory B-cell Lymphoma or CLL/SLL Following Infusion of iC9-CAR19 T Cells
Aikaikkuna: 15 years
|
OS will be measured from the date of administration of iC9-CAR19 T cells to the date of death.
Subjects who have not died by the analysis data cut-off date will be censored at their last date of contact.
|
15 years
|
|
Progression Free Survival (PFS) in Subjects With Relapsed or Refractory B-cell Lymphoma or CLL/SLL Following Infusion of iC9-CAR19 T Cells
Aikaikkuna: 15 years
|
PFS is day of infusion to date of disease progression (PD) or death due to any cause.
|
15 years
|
|
Duration of Response (DOR) in Subjects With Relapsed or Refractory B-cell Lymphoma or CLL/SLL Who Experience an Objective Response Following Infusion of iC9-CAR19 T Cells
Aikaikkuna: 15 years
|
DOR is defined for subjects who experience an objective response as the date of first objective response to the date of disease progression (per the Lugano criteria, Response Criteria for Primary CNS Lymphoma Response Criteria for WM or IWCLL Revised Criteria for Response Assessment of Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma) or death as a result of any cause.
Subjects who do not meet criteria for progression or death by the analysis cut-off date will be censored at their last evaluable disease assessment date.
|
15 years
|
|
Change in Patient-reported Symptoms
Aikaikkuna: 1 year
|
Patient reported symptoms will be measured using selected symptoms from the NCI Patient Reported Outcomes-Common Terminology Criteria for Adverse Events (PRO-CTCAE).
The PRO-CTCAE is a patient-reported outcome measurement system developed to characterize the frequency, severity and interference of symptomatic treatment toxicities.
Each of the symptom terms included in the PRO-CTCAE is assessed relative to one or more distinct attributes, including presence/absence, frequency, severity, and/or interference with usual or daily activities.
Responses are provided on a 5-point Likert scale: Frequency item: How OFTEN did you have?
(Never / Rarely / Occasionally / Frequently / Almost constantly); Severity item: What was the SEVERITY of your at its WORST?
(None / Mild / Moderate / Severe / Very severe);Interference item: How much did INTERFERE with your usual or daily activities?
(Not at all / A little bit / Somewhat / Quite a bit / Very much)
|
1 year
|
|
Change in Physical Function
Aikaikkuna: 1 year
|
The Patient-Reported Outcomes Measurement Information System (PROMIS) Physical Function Short Form 20a v1.0.
assesses one's ability to carry out activities that require physical actions, ranging from self-care (activities of daily living) to more complex activities that require a combination of skills, often within a social context.
"Physical Function" is inclusive of the term "disability" and includes the full spectrum of physical functioning from severe impairment to exceptional physical abilities.
Each question has five response options ranging in value from one to five, resulting in a total score (T-score) from 0 to 100.
A higher PROMIS T-score represents more of the concept being measured.
For positively-worded concepts like Physical Function, a T-score of 60 is one SD better than average.
By comparison, a Physical Function T-score of 40 is one SD worse than average.
|
1 year
|
|
Change in Health Related Quality of Life
Aikaikkuna: 1 year
|
The Patient-Reported Outcomes Measurement Information System (PROMIS) Global Health measures assess an individual's physical, mental, and social health.
The measures are generic, rather than disease-specific, and often use an "In General" item context as it is intended to globally reflect individuals' assessment of their health.
Each question has five response options ranging in value from one to five, which are summed into T-score values for physical and mental health.
A higher PROMIS T-score represents more of the concept being measured.
Thus, a person who has T- scores of 60 for the Global Physical Health or Global Mental Health scales is one standard deviation better (more healthy) than the general population.
|
1 year
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Päätutkija: Natalie Grover, MD, UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Hyödyllisiä linkkejä
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Arvioitu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Hermoston sairaudet
- Patologiset prosessit
- Neoplasmat
- Neoplasmat histologisen tyypin mukaan
- Systeeminen tulehdusvasteen oireyhtymä
- Tulehdus
- Kemiallisesti aiheutetut häiriöt
- Lymfoproliferatiiviset häiriöt
- Lymfooma, non-Hodgkin
- Myrkytys
- Shokki
- Patologiset tilat, merkit ja oireet
- Hemic- ja imusuutteet
- Sytokiinien vapautumisoireyhtymä
- Lymfooma
- Lymfooma, B-solu
- Neurotoksisuusoireyhtymät
- Immuunijärjestelmän sairaudet
- Lymfaattiset sairaudet
- Immunoproliferatiiviset häiriöt
- Orgaaniset kemikaalit
- Heterosykliset yhdisteet
- Bentsimidatsolit
- Heterosykliset yhdisteet, 2-rengas
- Heterosykliset yhdisteet, sulatettu rengas
- Hiilivety
- Hapot, asyklinen
- Karboksyylihapot
- Fosforamidi -sinapit
- Typpisinappiyhdisteet
- Sinappiyhdisteet
- Hiilivety, halogenoitu
- Fosforamidit
- Organofosforiyhdisteet
- Butyraatit
- Bendamustiinihydrokloridi
- Syklofosfamidi
- fludarabiini
- fludarabiinifosfaatti
- AP 1903 -reagenssi
Muut tutkimustunnusnumerot
- LCCC 1813-ATL
- K12CA120780 (Yhdysvaltain NIH-apuraha/sopimus)
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .