Sikkerheden og indtagelseshastigheden af ​​en naturlig forbindelse Arctigenin hos raske mænd

Fytokemikalier er bioaktive naturlige forbindelser udvundet fra planter. Fytokemikalier er blevet betragtet som en vigtig ressource til udvikling af ikke-toksiske midler til forebyggelse og behandling af kroniske sygdomme, såsom diabetes og cancer. De fleste fytokemikalier har dog lave absorptionshastigheder, og de dosisniveauer, der er nødvendige for deres gavnlige virkninger, kan næppe opnås i kroppen efter oral indtagelse, hvilket begrænser deres virkning hos mennesker. Derfor er det et presserende behov for at identificere fytokemikalier med højere optagelseshastighed (eller kaldet biotilgængelighed). Arctigenin er en ny anti-inflammatorisk lignan, der hovedsageligt findes i frøene af urten Arctium lappa. Denne urt, især dens frø, er blevet meget brugt i traditionel kinesisk medicin til behandling af betændelsesrelaterede sygdomme som forkølelse, ondt i halsen og hoste. Anti-canceraktiviteten af ​​arctigenin er for nylig blevet identificeret i dyrkede cancerceller og i dyremodeller af adskillige cancerformer. Ved prostatacancer fandt vi ud af, at arctigenin er yderst effektivt til at hæmme væksten af ​​dyrkede prostatacancerceller, uden at det påvirker normale celler. Den stærke antitumoraktivitet af arctigenin blev yderligere bekræftet i vores dyreforsøg med musemodeller for prostatacancer. Ved analyse af blodkoncentrationer af arctigenin fandt vi, at den effektive dosis af arctigenin som observeret i dyrkede cancerceller var opnåelig i museblod efter indtagelse af arctigenin på et sikkert niveau, hvilket tyder på, at biotilgængeligheden af ​​arctigenin er tilstrækkelig høj til dets anti- kræfteffekt i organismer. Vi foreslår derfor et fase I en-arms dosiseskaleringsstudie for at bekræfte sikkerheden og biotilgængeligheden af ​​arctigenin hos raske mænd og for at bestemme doseringen til fremtidige fase II undersøgelser i forebyggelse af prostatacancer. Undersøgelsen vil anvende det traditionelle 3+3 design, som er det mest udbredte fase I design inden for onkologi. Tre dosisniveauer af arctigenin vil blive testet, og deltagerne vil modtage to kapsler arctigenin om dagen i 28 dage, hvor hver kapsel indeholder 250 mg arctigenin. I første omgang vil der være tre deltagere på hvert dosisniveau. Hvis der ikke er observeret dosisbegrænsende toksicitet (DLT) hos nogen deltager, vil dosis blive eskaleret til næste niveau. Hvis DLT observeres hos en eller to deltagere, tilføjes yderligere tre deltagere. Hvis DLT observeres hos en eller to deltagere ud af de seks, vil dosis blive eskaleret til næste niveau. Hvis DLT observeres hos tre eller flere deltagere af de seks, vil det tidligere dosisniveau blive betragtet som den maksimalt tolererede dosis (MTD), og yderligere tre patienter vil blive tilføjet til MTD-gruppen for en mere nøjagtig evaluering af sikkerheden. Den estimerede MTD er det højeste dosisniveau med observeret toksicitet på mindre end 0,33. Blodprøver vil blive indsamlet ved baseline, i uge 2 og på undersøgelsens sidste dag. Urinprøver vil blive indsamlet en gang om ugen under interventionen. På den sidste dag af interventionen (dag 28) vil vi udføre en enkelt dosis challenge med arctigenin og opsamle blod ved baseline og 1 time, 2 timer og 3 timer efter indtagelse af arctigenin om morgenen. Arctigenin og dets glucuronid vil blive analyseret i blod og urin ved hjælp af højtydende væskekromatografi (HPLC)