Säkerheten och intagshastigheten för en naturlig förening Arctigenin hos friska män

Fytokemikalier är bioaktiva naturliga föreningar som utvinns från växter. Fytokemikalier har ansetts vara en viktig resurs för att utveckla icke-toxiska medel vid förebyggande och behandling av kroniska sjukdomar, såsom diabetes och cancer. De flesta fytokemikalier har dock låg absorptionshastighet, och de dosnivåer som är nödvändiga för deras gynnsamma effekter kan knappt uppnås i kroppen efter oral konsumtion, vilket begränsar deras effekt hos människor. Därför är det ett akut behov av att identifiera fytokemikalier med högre upptagshastighet (eller kallad biotillgänglighet). Arctigenin är en ny antiinflammatorisk lignan som huvudsakligen finns i fröna av örten Arctium lappa. Denna ört, särskilt dess frön, har använts i stor utsträckning i traditionell kinesisk medicin för att behandla inflammationsrelaterade sjukdomar som förkylning, halsont och hosta. Anticanceraktiviteten av arctigenin har nyligen identifierats i odlade cancerceller och i djurmodeller av flera cancerformer. Vid prostatacancer fann vi att arctigenin är mycket effektivt för att hämma tillväxten av odlade prostatacancerceller, utan att påverka normala celler. Den starka antitumöraktiviteten hos arctigenin bekräftades ytterligare i våra djurstudier med musmodeller för prostatacancer. Genom analys av blodkoncentrationer av arctigenin fann vi att den effektiva dosen av arctigenin som observerats i odlade cancerceller var möjlig att uppnå i musblod efter konsumtion av arctigenin på en säker nivå, vilket tyder på att biotillgängligheten av arctigenin är tillräckligt hög för dess anti- cancereffekt i organismer. Vi föreslår därför en fas I-studie med enarmsdosupptrappning för att bekräfta säkerheten och biotillgängligheten av arctigenin hos friska män, och för att bestämma dosen för framtida fas II-studier i förebyggande av prostatacancer. Studien kommer att använda den traditionella 3+3-designen, som är den mest använda fas I-designen inom onkologi. Tre dosnivåer av arctigenin kommer att testas, och deltagarna kommer att få två kapslar arctigenin per dag i 28 dagar, varvid varje kapsel innehåller 250 mg arctigenin. Inledningsvis kommer det att vara tre deltagare på varje dosnivå. Om det inte observeras någon dosbegränsande toxicitet (DLT) hos någon deltagare, kommer dosen att eskaleras till nästa nivå. Om DLT observeras hos en eller två deltagare tillkommer ytterligare tre deltagare. Om DLT observeras hos en eller två deltagare av de sex, kommer dosen att eskaleras till nästa nivå. Om DLT observeras hos tre eller fler deltagare av de sex, kommer den tidigare dosnivån att betraktas som den maximalt tolererade dosen (MTD), och ytterligare tre patienter kommer att läggas till MTD-gruppen för en mer exakt utvärdering av säkerheten. Den uppskattade MTD är den högsta dosnivån med observerad toxicitet lägre än 0,33. Blodprover kommer att samlas in vid baslinjen, under vecka 2 och den sista dagen av studien. Urinprov kommer att tas en gång i veckan under interventionen. På den sista dagen av interventionen (dag 28) kommer vi att utföra en enkeldosutmaning med arctigenin och samla in blod vid baslinjen och 1h, 2h och 3h efter arctigeninkonsumtion på morgonen. Arctigenin och dess glukuronid kommer att analyseras i blod och urin med hjälp av högpresterande vätskekromatografi (HPLC)