Sikkerheten og inntakshastigheten til en naturlig forbindelse Arctigenin hos friske menn

Fytokjemikalier er bioaktive naturlige forbindelser utvunnet fra planter. Fytokjemikalier har blitt ansett som en viktig ressurs for å utvikle ikke-toksiske midler i forebygging og behandling av kroniske sykdommer, som diabetes og kreft. Imidlertid har de fleste fytokjemikalier lav absorpsjonshastighet, og dosenivåene som er nødvendige for deres gunstige effekter kan knapt oppnås i kroppen etter oralt inntak, noe som begrenser effekten hos mennesker. Derfor er det et presserende behov for å identifisere fytokjemikalier med høyere opptakshastighet (eller kalt biotilgjengelighet). Arctigenin er en ny anti-inflammatorisk lignan som hovedsakelig finnes i frøene til urten Arctium lappa. Denne urten, spesielt frøene, har blitt mye brukt i tradisjonell kinesisk medisin for å behandle betennelsesrelaterte sykdommer som forkjølelse, sår hals og hoste. Anti-kreftaktiviteten til arctigenin har nylig blitt identifisert i dyrkede kreftceller og i dyremodeller av flere kreftformer. Ved prostatakreft fant vi ut at arctigenin er svært effektivt for å hemme veksten av dyrkede prostatakreftceller, uten å påvirke normale celler. Den sterke antitumoraktiviteten til arctigenin ble ytterligere bekreftet i våre dyrestudier med musemodeller for prostatakreft. Ved analyse av blodkonsentrasjoner av arctigenin fant vi at den effektive dosen av arctigenin som observert i dyrkede kreftceller var oppnåelig i museblod etter inntak av arctigenin på et trygt nivå, noe som tyder på at biotilgjengeligheten av arctigenin er tilstrekkelig høy for dets anti- krefteffekt i organismer. Vi foreslår derfor en fase I en-arms doseeskaleringsstudie for å bekrefte sikkerheten og biotilgjengeligheten av arctigenin hos friske menn, og for å bestemme doseringen for fremtidige fase II-studier i forebygging av prostatakreft. Studien vil bruke det tradisjonelle 3+3-designet, som er det mest brukte fase I-designet innen onkologi. Tre dosenivåer av arctigenin vil bli testet, og deltakerne vil motta to kapsler med arctigenin per dag i 28 dager, hver kapsel inneholder 250 mg arctigenin. I utgangspunktet vil det være tre deltakere på hvert dosenivå. Hvis det ikke er observert dosebegrensende toksisitet (DLT) hos noen deltaker, vil dosen eskaleres til neste nivå. Hvis DLT observeres hos en eller to deltakere, vil ytterligere tre deltakere bli lagt til. Hvis DLT observeres hos en eller to av de seks deltakerne, vil dosen eskaleres til neste nivå. Hvis DLT observeres hos tre eller flere deltakere av de seks, vil det forrige dosenivået anses som den maksimalt tolererte dosen (MTD), og ytterligere tre pasienter vil bli lagt til MTD-gruppen for en mer nøyaktig evaluering av sikkerheten. Estimert MTD er det høyeste dosenivået med observert toksisitetsrate mindre enn 0,33. Blodprøver vil bli tatt ved baseline, i uke 2 og siste dag av studien. Urinprøver vil bli tatt en gang i uken under intervensjonen. På den siste dagen av intervensjonen (dag 28) vil vi utføre en enkeltdose-utfordring med arctigenin og samle blod ved baseline og 1t, 2t og 3t etter inntak av arctigenin om morgenen. Arctigenin og dets glukuronid vil bli analysert i blod og urin ved hjelp av høyytelses væskekromatografi (HPLC)