Egy természetes arktigenin vegyület biztonsága és beviteli aránya egészséges férfiakban

A fitokemikáliák növényekből kivont bioaktív természetes vegyületek. A fitokemikáliákat a krónikus betegségek, például a cukorbetegség és a rák megelőzésében és kezelésében a nem mérgező szerek kifejlesztésének fő forrásának tekintik. A legtöbb fitokemikália azonban alacsony felszívódású, és a jótékony hatásukhoz szükséges dózisszintek szájon át történő fogyasztás után alig érhetők el a szervezetben, ami korlátozza hatásukat emberben. Ezért sürgősen azonosítani kell azokat a fitokemikáliákat, amelyeknél nagyobb a felvételi sebesség (vagy biohasznosulás). Az Arctigenin egy új gyulladáscsökkentő lignán, amely főként az Arctium lappa gyógynövény magjában található. Ezt a gyógynövényt, különösen a magvait, széles körben használják a hagyományos kínai orvoslásban gyulladással összefüggő betegségek, például megfázás, torokfájás és köhögés kezelésére. Az arctigenin rákellenes hatását a közelmúltban tenyésztett rákos sejtekben és számos rákfajta állatmodelljében azonosították. Prosztatarák esetén azt találtuk, hogy az arctigenin rendkívül hatékonyan gátolja a tenyésztett prosztataráksejtek növekedését, miközben nem befolyásolja a normál sejteket. Az arctigenin erős daganatellenes aktivitását a prosztatarákos egérmodelleken végzett állatkísérleteinkben is megerősítették. Az arctigenin vérkoncentrációjának elemzésével azt találtuk, hogy az arctigenin tenyésztett rákos sejtekben megfigyelt hatékony dózisa elérhető volt egérvérben az arctigenin biztonságos szintű elfogyasztása után, ami arra utal, hogy az arctigenin biológiai hozzáférhetősége kellően magas anti- rákhatás az élőlényekben. Ezért egy I. fázisú, egykarú dóziseszkalációs vizsgálatot javasolunk az arctigenin biztonságosságának és biohasznosulásának igazolására egészséges férfiakban, és meghatározzuk a dózist a jövőbeni II. fázisú prosztatarák-megelőzési vizsgálatokhoz. A tanulmány a hagyományos 3+3 tervezést alkalmazza, amely az onkológiában a legszélesebb körben alkalmazott fázis I. Három dózisszintű arctigenint vizsgálnak meg, és a résztvevők 28 napon keresztül napi két kapszulát kapnak, mindegyik kapszula 250 mg arctigenint tartalmaz. Kezdetben minden dózisszinten három résztvevő lesz. Ha egyik résztvevőnél sem észlelhető dóziskorlátozó toxicitás (DLT), a dózis a következő szintre emelkedik. Ha egy vagy két résztvevőnél DLT-t figyelnek meg, további három résztvevő kerül hozzáadásra. Ha a hat résztvevő közül egy vagy két résztvevőnél DLT-t figyelnek meg, az adagot a következő szintre emelik. Ha a hat résztvevő közül háromnál vagy többnél DLT-t észlelnek, akkor az előző dózisszintet tekintik a maximálisan tolerált dózisnak (MTD), és további három beteget adnak az MTD csoporthoz a biztonságosság pontosabb értékelése érdekében. A becsült MTD a legmagasabb dózisszint, amelynél a megfigyelt toxicitási arány kisebb, mint 0,33. A vérmintákat az alapvonalon, a 2. héten és a vizsgálat utolsó napján veszik. A beavatkozás ideje alatt hetente egyszer vizeletmintát veszünk. A beavatkozás utolsó napján (28. nap) egyszeri dózisú provokációt végzünk arctigeninnel, és vért veszünk az alapvonalon, valamint az arctigenin fogyasztása után reggel 1, 2 és 3 órával. Az arktigenint és glükuronidját nagy teljesítményű folyadékkromatográfiával (HPLC) vizsgálják a vérben és a vizeletben.