Die Sicherheit und Aufnahmerate einer natürlichen Verbindung Arctigenin bei gesunden Männern

Phytochemikalien sind bioaktive Naturstoffe, die aus Pflanzen gewonnen werden. Phytochemikalien gelten als eine wichtige Ressource für die Entwicklung ungiftiger Mittel zur Vorbeugung und Behandlung chronischer Krankheiten wie Diabetes und Krebs. Die meisten sekundären Pflanzenstoffe haben jedoch geringe Absorptionsraten, und die für ihre wohltuende Wirkung erforderlichen Dosierungen können nach oraler Einnahme im Körper kaum erreicht werden, was ihre Wirkung beim Menschen einschränkt. Daher ist es dringend notwendig, sekundäre Pflanzenstoffe mit einer höheren Aufnahmerate (oder als Bioverfügbarkeit bezeichnet) zu identifizieren. Arctigenin ist ein neuartiges entzündungshemmendes Lignan, das hauptsächlich in den Samen des Krauts Arctium lappa vorkommt. Dieses Kraut, insbesondere seine Samen, wird in der traditionellen chinesischen Medizin häufig zur Behandlung von entzündungsbedingten Krankheiten wie Erkältung, Halsschmerzen und Husten eingesetzt. Die Anti-Krebs-Aktivität von Arctigenin wurde kürzlich in kultivierten Krebszellen und in Tiermodellen verschiedener Krebsarten identifiziert. Bei Prostatakrebs haben wir festgestellt, dass Arctigenin das Wachstum von kultivierten Prostatakrebszellen hochwirksam hemmt, ohne dabei normale Zellen zu beeinträchtigen. Die starke Anti-Tumor-Aktivität von Arctigenin wurde in unseren Tierstudien mit Prostatakrebs-Mausmodellen weiter bestätigt. Durch die Analyse der Blutkonzentrationen von Arctigenin fanden wir heraus, dass die effektive Dosis von Arctigenin, wie sie in kultivierten Krebszellen beobachtet wurde, im Blut von Mäusen nach Einnahme von Arctigenin auf einem sicheren Niveau erreichbar war, was darauf hindeutet, dass die Bioverfügbarkeit von Arctigenin für seine Anti- Krebswirkung in Organismen. Wir schlagen daher eine einarmige Phase-I-Dosiseskalationsstudie vor, um die Sicherheit und Bioverfügbarkeit von Arctigenin bei gesunden Männern zu bestätigen und die Dosierung für zukünftige Phase-II-Studien zur Prostatakrebsprävention zu bestimmen. Die Studie wird das traditionelle 3+3-Design verwenden, das das am weitesten verbreitete Phase-I-Design in der Onkologie ist. Es werden drei Dosierungen von Arctigenin getestet, und die Teilnehmer erhalten 28 Tage lang täglich zwei Kapseln Arctigenin, wobei jede Kapsel 250 mg Arctigenin enthält. Anfänglich wird es drei Teilnehmer auf jeder Dosisstufe geben. Wenn bei keinem Teilnehmer eine dosislimitierende Toxizität (DLT) beobachtet wird, wird die Dosis auf die nächste Stufe erhöht. Wenn DLT bei einem oder zwei Teilnehmern beobachtet wird, werden drei weitere Teilnehmer hinzugefügt. Wenn DLT bei einem oder zwei der sechs Teilnehmer beobachtet wird, wird die Dosis auf die nächste Stufe erhöht. Wenn DLT bei drei oder mehr der sechs Teilnehmer beobachtet wird, wird die vorherige Dosisstufe als maximal tolerierte Dosis (MTD) betrachtet, und drei weitere Patienten werden der MTD-Gruppe für eine genauere Bewertung der Sicherheit hinzugefügt. Die geschätzte MTD ist die höchste Dosisstufe mit einer beobachteten Toxizitätsrate von weniger als 0,33. Blutproben werden zu Studienbeginn, in Woche 2 und am letzten Tag der Studie entnommen. Während des Eingriffs werden einmal wöchentlich Urinproben entnommen. Am letzten Tag der Intervention (Tag 28) führen wir eine Einzeldosis-Challenge mit Arctigenin durch und sammeln Blut zu Studienbeginn sowie 1 Stunde, 2 Stunden und 3 Stunden nach der Einnahme von Arctigenin am Morgen. Arctigenin und sein Glucuronid werden in Blut und Urin mittels Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) analysiert.