Bezpečnost a rychlost příjmu přírodní sloučeniny Arctigenin u zdravých mužů

Fytochemikálie jsou bioaktivní přírodní sloučeniny extrahované z rostlin. Fytochemikálie byly považovány za hlavní zdroj pro vývoj netoxických látek v prevenci a léčbě chronických onemocnění, jako je cukrovka a rakovina. Většina fytochemikálií má však nízkou míru vstřebávání a úrovně dávek nezbytné pro jejich příznivé účinky lze v těle po orální konzumaci stěží dosáhnout, což omezuje jejich účinek na člověka. Proto je naléhavě potřeba identifikovat fytochemikálie s vyšší rychlostí příjmu (neboli biologickou dostupností). Arctigenin je nový protizánětlivý lignan vyskytující se hlavně v semenech byliny Arctium lappa. Tato bylina, zejména její semena, byla široce používána v tradiční čínské medicíně k léčbě zánětlivých onemocnění, jako je nachlazení, bolest v krku a kašel. Protirakovinná aktivita arctigeninu byla nedávno identifikována v kultivovaných rakovinných buňkách a na zvířecích modelech několika rakovin. U rakoviny prostaty jsme zjistili, že arctigenin je vysoce účinný při inhibici růstu kultivovaných buněk rakoviny prostaty, aniž by ovlivnil normální buňky. Silná protinádorová aktivita arctigeninu byla dále potvrzena v našich studiích na zvířatech s myšími modely rakoviny prostaty. Analýzou koncentrací arctigeninu v krvi jsme zjistili, že účinné dávky arctigeninu, jak bylo pozorováno u kultivovaných rakovinných buněk, bylo dosažitelné v myší krvi po konzumaci arctigeninu na bezpečné úrovni, což naznačuje, že biologická dostupnost arctigeninu je adekvátně vysoká pro jeho anti- rakovinný účinek na organismy. Navrhujeme proto studii fáze I s jednoramennou eskalací dávky k potvrzení bezpečnosti a biologické dostupnosti arctigeninu u zdravých mužů a ke stanovení dávkování pro budoucí studie fáze II v prevenci rakoviny prostaty. Studie bude využívat tradiční design 3+3, který je nejpoužívanějším designem fáze I v onkologii. Budou testovány tři úrovně dávek arctigeninu a účastníci budou dostávat dvě tobolky arctigeninu denně po dobu 28 dnů, přičemž každá tobolka bude obsahovat 250 mg arctigeninu. Zpočátku budou na každé úrovni dávky tři účastníci. Pokud u žádného účastníka není pozorována toxicita omezující dávku (DLT), dávka se zvýší na další úroveň. Pokud je pozorována DLT u jednoho nebo dvou účastníků, přidají se další tři účastníci. Pokud je DLT pozorována u jednoho nebo dvou účastníků ze šesti, dávka se zvýší na další úroveň. Pokud je DLT pozorována u tří nebo více účastníků ze šesti, bude předchozí úroveň dávky považována za maximálně tolerovanou dávku (MTD) a do skupiny MTD budou přidáni další tři pacienti pro přesnější hodnocení bezpečnosti. Odhadovaná MTD je nejvyšší úroveň dávky s pozorovanou mírou toxicity menší než 0,33. Vzorky krve budou odebírány na začátku studie, během týdne 2 a poslední den studie. Vzorky moči budou během intervence odebírány jednou týdně. Poslední den intervence (den 28) provedeme jednorázovou dávku arctigeninu a odebereme krev na začátku a 1 hodinu, 2 hodiny a 3 hodiny po konzumaci arctigeninu ráno. Arctigenin a jeho glukuronid budou analyzovány v krvi a moči pomocí vysokoúčinné kapalinové chromatografie (HPLC)