De veiligheid en opnamesnelheid van een natuurlijke verbinding Arctigenin bij gezonde mannen

Fytochemicaliën zijn bioactieve natuurlijke verbindingen die uit planten worden gewonnen. Fytochemicaliën worden beschouwd als een belangrijke hulpbron voor de ontwikkeling van niet-toxische middelen ter preventie en behandeling van chronische ziekten, zoals diabetes en kanker. De meeste fytochemicaliën hebben echter een lage absorptiesnelheid en de dosisniveaus die nodig zijn voor hun gunstige effecten kunnen na orale consumptie nauwelijks in het lichaam worden bereikt, wat hun effect bij mensen beperkt. Daarom is het dringend nodig om fytochemicaliën met een hogere opnamesnelheid (of biologische beschikbaarheid genoemd) te identificeren. Arctigenin is een nieuw ontstekingsremmend lignan dat voornamelijk voorkomt in de zaden van het kruid Arctium lappa. Dit kruid, met name de zaden, wordt veel gebruikt in de traditionele Chinese geneeskunde om ontstekingsgerelateerde ziekten zoals verkoudheid, keelpijn en hoest te behandelen. De kankerbestrijdende activiteit van arctigenin is onlangs geïdentificeerd in gekweekte kankercellen en in diermodellen van verschillende vormen van kanker. Bij prostaatkanker ontdekten we dat arctigenin zeer effectief is in het remmen van de groei van gekweekte prostaatkankercellen, zonder de normale cellen aan te tasten. De sterke antitumoractiviteit van arctigenin werd verder bevestigd in onze dierstudies met muismodellen voor prostaatkanker. Door analyse van bloedconcentraties van arctigenin, vonden we dat de effectieve dosis arctigenin zoals waargenomen in gekweekte kankercellen haalbaar was in muizenbloed na consumptie van arctigenin op een veilig niveau, wat suggereert dat de biologische beschikbaarheid van arctigenin voldoende hoog is voor zijn anti- kankereffect in organismen. Daarom stellen we een fase I eenarmige dosisescalatiestudie voor om de veiligheid en biologische beschikbaarheid van arctigenin bij gezonde mannen te bevestigen, en om de dosering te bepalen voor toekomstige fase II-onderzoeken naar de preventie van prostaatkanker. De studie zal het traditionele 3+3-ontwerp gebruiken, het meest gebruikte fase I-ontwerp in de oncologie. Er worden drie dosisniveaus arctigenin getest en de deelnemers krijgen gedurende 28 dagen twee capsules arctigenin per dag, waarbij elke capsule 250 mg arctigenin bevat. In eerste instantie zullen er drie deelnemers zijn op elk dosisniveau. Als er bij geen enkele deelnemer dosisbeperkende toxiciteit (DLT) wordt waargenomen, wordt de dosis verhoogd naar het volgende niveau. Als DLT wordt waargenomen bij een of twee deelnemers, worden er nog drie deelnemers toegevoegd. Als DLT wordt waargenomen bij een of twee van de zes deelnemers, wordt de dosis verhoogd naar het volgende niveau. Als DLT wordt waargenomen bij drie of meer deelnemers van de zes, wordt het vorige dosisniveau beschouwd als de maximaal getolereerde dosis (MTD) en worden er nog drie patiënten toegevoegd aan de MTD-groep voor een nauwkeurigere evaluatie van de veiligheid. De geschatte MTD is het hoogste dosisniveau met een waargenomen toxiciteitspercentage van minder dan 0,33. Bloedmonsters zullen worden verzameld bij baseline, gedurende week 2 en op de laatste dag van het onderzoek. Urinemonsters worden tijdens de ingreep één keer per week verzameld. Op de laatste dag van de interventie (dag 28) voeren we een enkele dosis arctigenin uit en verzamelen we bloed bij baseline en 1 uur, 2 uur en 3 uur na consumptie van arctigenin in de ochtend. Arctigenin en zijn glucuronide zullen worden geanalyseerd in bloed en urine met behulp van hogedrukvloeistofchromatografie (HPLC).