Luonnollisen arktigeniiniyhdisteen turvallisuus ja saantimäärä terveillä miehillä

Fykemikaalit ovat bioaktiivisia luonnollisia yhdisteitä, jotka on uutettu kasveista. Fytokemikaaleja on pidetty tärkeänä voimavarana myrkyttömien aineiden kehittämisessä kroonisten sairauksien, kuten diabeteksen ja syövän, ehkäisyssä ja hoidossa. Useimmilla fytokemikaaleilla on kuitenkin alhaiset imeytymisnopeudet, ja niiden hyödyllisten vaikutusten kannalta välttämättömät annostasot ovat tuskin saavutettavissa elimistössä suun kautta tapahtuvan käytön jälkeen, mikä rajoittaa niiden vaikutusta ihmisiin. Siksi on kiireellisesti tunnistettava fytokemikaalit, joilla on korkeampi ottonopeus (tai biosaatavuus). Arktigeniini on uusi tulehdusta ehkäisevä lignaani, jota esiintyy pääasiassa Arctium lappa -yrtin siemenissä. Tätä yrttiä, erityisesti sen siemeniä, on käytetty laajalti perinteisessä kiinalaisessa lääketieteessä tulehdukseen liittyvien sairauksien, kuten vilustumisen, kurkkukivun ja yskän, hoitoon. Arktigeniinin syövän vastainen vaikutus on äskettäin tunnistettu viljellyissä syöpäsoluissa ja useiden syöpien eläinmalleissa. Eturauhassyövässä havaitsimme, että arktigeniini on erittäin tehokas viljeltyjen eturauhassyöpäsolujen kasvun estämisessä vaikuttamatta normaaleihin soluihin. Arktigeniinin voimakas kasvainten vastainen vaikutus vahvistettiin edelleen eläinkokeissamme eturauhassyövän hiirimalleilla. Arktigeniinin veripitoisuuksia analysoimalla havaitsimme, että viljellyissä syöpäsoluissa havaittu tehokas artigeniiniannos oli saavutettavissa hiiren veressä sen jälkeen, kun arktigeniiniä oli kulutettu turvallisella tasolla, mikä viittaa siihen, että arktigeniinin biologinen hyötyosuus on riittävän korkea sen anti- syövän vaikutus organismeihin. Siksi ehdotamme vaiheen I yhden käden annoksen nostotutkimusta arktigeniinin turvallisuuden ja biologisen hyötyosuuden varmistamiseksi terveillä miehillä ja annoksen määrittämiseksi tulevia eturauhassyövän ehkäisyn vaiheen II tutkimuksia varten. Tutkimuksessa käytetään perinteistä 3+3-muotoilua, joka on onkologian yleisimmin käytetty I vaiheen suunnittelu. Arktigeniinin kolmea annostasoa testataan, ja osallistujat saavat kaksi kapselia arctigeniiniä päivässä 28 päivän ajan, joista jokainen sisältää 250 mg arktigeniiniä. Aluksi kullakin annostasolla on kolme osallistujaa. Jos jollakin osallistujalla ei havaita annosta rajoittavaa toksisuutta (DLT), annos nostetaan seuraavalle tasolle. Jos DLT havaitaan yhdessä tai kahdessa osallistujassa, lisätään kolme muuta osallistujaa. Jos DLT:tä havaitaan yhdellä tai kahdella osallistujalla kuudesta, annos nostetaan seuraavalle tasolle. Jos DLT:tä havaitaan kolmella tai useammalla osallistujalla kuudesta, edellistä annostasoa pidetään maksimaalisena siedettynä annoksena (MTD) ja MTD-ryhmään lisätään kolme potilasta tarkempaa turvallisuuden arvioimiseksi. Arvioitu MTD on korkein annostaso, jonka havaittu toksisuusaste on alle 0,33. Verinäytteet otetaan lähtötilanteessa, viikolla 2 ja tutkimuksen viimeisenä päivänä. Virtsanäytteitä otetaan kerran viikossa toimenpiteen aikana. Toimenpiteen viimeisenä päivänä (päivä 28) suoritamme kerta-annoksen altistuksen arctigeniinillä ja keräämme verta lähtötilanteessa sekä 1, 2 ja 3 tunnin kuluttua arktigeniinin nauttimisesta aamulla. Arktigeniini ja sen glukuronidi analysoidaan verestä ja virtsasta korkean erotuskyvyn nestekromatografialla (HPLC)