En undersøgelse til evaluering af sikkerheden og effektiviteten af ​​JCAR017 hos pædiatriske forsøgspersoner med recidiverende/refraktær (r/r) B-celle akut lymfatisk leukæmi (B-ALL) og B-celle non-Hodgkin lymfom (B-NHL)

Inklusionskriterier:

Forsøgspersoner skal opfylde følgende kriterier for at blive tilmeldt undersøgelsen:

1. Fase 1: Forsøgsperson < 18 år og vejer ≥ 6 kg på tidspunktet for underskrivelse af den informerede samtykkeformular (ICF)/formularen for informeret samtykke (IAF).

   Fase 2: Forsøgsperson ≤ 25 år og vejer ≥ 6 kg på tidspunktet for underskrivelse af ICF/IAF.

2. Forsøgspersonen (når det er relevant, forældre/juridisk repræsentant) skal forstå og frivilligt give tilladelse til ICF/IAF, før der udføres undersøgelsesrelaterede vurderinger/procedurer.
3. Forsøgspersonen er villig og i stand til at overholde studiebesøgsplanen og andre protokolkrav.
4. Efterforskeren mener, at emnet er passende til adoptiv T-celleterapi.
5. Bevis på CD19-ekspression via flowcytometri (perifert blod eller knoglemarv) eller immunhistokemi (knoglemarvsbiopsi)
6. Forsøgspersonen har en Karnofsky-score på ≥ 50 (personer ≥ 16 år) eller en Lansky-score på ≥ 50 (personer < 16 år).

7. Diagnose af B-celle ALL eller B-celle NHL som defineret nedenfor:

   Fase 1: Forsøgspersoner med r/r B-ALL, defineret som morfologiske tegn på sygdom i BM (5 % eller mere lymfoblast ved morfologi) og en af ​​følgende:

   • Første eller større marv tilbagefald, eller
   • Ethvert marvtilbagefald efter allogen HSCT, eller
   • Primær refraktær defineret som ikke at opnå en CR eller en CRi efter 2 eller flere separate induktionsregimer (eller kemo-refraktær som ikke at opnå CR/CRi efter 1 cyklus med standard kemoterapi for recidiverende leukæmi), eller
   • Ikke berettiget til allogen HSCT Bemærk: Emner vil blive inkluderet uanset MRD-status.

   Fase 2: Forsøgspersoner med en af ​​følgende:

   • Kohorte 1: r/r B-ALL, defineret som morfologiske tegn på sygdom i BM (5 % eller mere lymfoblast ved morfologi) og enten:

     • Første eller større marv tilbagefald, eller
     • Ethvert marvtilbagefald efter allogen HSCT, eller
     • Primær refraktær defineret som ikke at opnå en CR eller en CRi efter 2 eller flere separate induktionsregimer (eller kemo-refraktær som ikke at opnå CR/CRi efter 1 cyklus med standard kemoterapi for recidiverende leukæmi), eller
     • Ikke berettiget til allogen HSCT.

   • Kohorte 2: MRD+ B-ALL, defineret som:

     • < 5 % lymfoblaster efter morfologi med,
     • MRD påvist ved et valideret assay med en frekvens på 1 x10-4 eller mere i BM-celler. Forsøgspersoner, der er kvalificerede til optagelse i kohorte 2, er dem med MRD-positiv morfologisk CR2 efter re-induktion, når disse forsøgspersoner tidligere havde oplevet et tidligt tilbagefald (< 36 måneder) efter førstelinje-kemoterapi. Forsøgspersoner, der er i MRD+ morfologisk CR3 og senere, uanset tid til tilbagefald i tidligere linjer, er også kvalificerede. Forsøgspersoner, der er i morfologisk tilbagefald ved screening (r/r B-ALL) og bliver MRD+ efter brodannende kemoterapi, er også kvalificerede til behandling i kohorte 2.
   • Kohorte 3: r/r B-NHL (DLBCL, BL eller PMBCL), defineret som målbar sygdom efter 1 eller flere linjer med kemoterapi og/eller har svigtet HSCT eller ikke er berettiget til HSCT.

   Bemærk: B-NHL-individer med sekundær CNS-lymfom-involvering er berettiget, men valg af emne skal tage højde for kliniske risikofaktorer for alvorlige neurologiske bivirkninger og alternative behandlingsmuligheder. Forsøgspersoner bør kun tilmeldes, hvis investigator mener, at den potentielle fordel opvejer risikoen for forsøgspersonen.

8. Forsøgspersoner med Philadelphia-kromosompositiv ALL er kvalificerede, hvis de er intolerante over for eller har svigtet en eller flere linier af tyrosinkinasehæmmer-behandling (TKI), eller hvis TKI-behandling er kontraindiceret.

9. Tilstrækkelig organfunktion, defineret som:

   • Tilstrækkelig BM-funktion til at modtage LD-kemoterapi som vurderet af investigator.
   • Person med tilstrækkelig nyrefunktion, som er defineret som:

   Serumkreatinin baseret på alder/køn som beskrevet nedenfor. Forsøgspersoner, der ikke opfylder kriterierne, men som har en kreatininclearance eller radioisotop glomerulær filtrationshastighed (GFR) > 70 ml/min/1,73 m2 er støtteberettigede.• Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 5 x øvre normalgrænse (ULN) og total bilirubin < 2,0 mg/dL (eller < 3,0 mg/dL for personer med Gilberts syndrom eller leukæmi/lymfomatøs infiltration af leveren).

   • Tilstrækkelig lungefunktion, defineret som ≤ Grad 1 dyspnø i henhold til Common Toxicity Criteria for Adverse Events (CTCAE) og oxygensaturation (SaO2) ≥ 92 % på rumluft.
   • Tilstrækkelig hjertefunktion, defineret som venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 40 % som vurderet ved ekkokardiogram (ECHO) eller multi-gated acquisition scan (MUGA) inden for 4 uger før leukaferese.
10. Tilstrækkelig vaskulær adgang til leukafereseprocedure.
11. Deltagerne skal acceptere at bruge effektiv prævention

Ekskluderingskriterier:

Tilstedeværelsen af ​​et eller flere af følgende vil udelukke et emne fra tilmelding:

1. Forsøgspersonen har en væsentlig medicinsk tilstand, laboratorieabnormitet eller psykiatrisk sygdom, som ville forhindre forsøgspersonen i at deltage i undersøgelsen.
2. Forsøgspersonen har en hvilken som helst tilstand, herunder tilstedeværelsen af ​​laboratorieabnormiteter, som sætter forsøgspersonen i en uacceptabel risiko, hvis han/hun skulle deltage i undersøgelsen.
3. Forsøgspersonen har en hvilken som helst tilstand, der forstyrrer evnen til at fortolke data fra undersøgelsen.
4. Person med en anamnese med en anden primær malignitet, som ikke har været i remission i mindst 2 år før indskrivning.
5. Forsøgspersoner, der har modtaget tidligere CD19-målrettet behandling, skal have bekræftet CD19-positiv sygdom, siden de afsluttede den tidligere CD19-målrettede behandling.
6. Tidligere CAR T-celle- eller anden genetisk modificeret T-celleterapi.
7. Person med en tidligere historie med eller aktiv hepatitis B-, hepatitis C- eller human immundefektvirus (HIV) infektion.
8. Personer med ukontrolleret systemisk svampe-, bakteriel, viral eller anden infektion (herunder tuberkulose) på trods af passende antibiotika eller anden behandling på tidspunktet for leukaferese eller JCAR017-infusion.
9. Individet har tilstedeværelse af akut eller kronisk graft-versus-host-sygdom (GVHD).
10. Person med aktiv autoimmun sygdom, der kræver immunsuppressiv behandling.
11. Forsøgspersonen har hjertesygdomme (CTCAE version 4.03 Grad 3 eller 4) inden for de seneste 6 måneder.
12. Person med et samtidig genetisk syndrom, med undtagelse af Downs syndrom.
13. Person med aktiv CNS-sygdom og signifikant neurologisk forringelse. Forsøgspersoner med CNS-2 eller CNS-3 involvering er kvalificerede, forudsat at de er asymptomatiske og ikke har signifikant neurologisk forringelse, og efter undersøgelsesforskerens mening kan CNS sygdomsbyrden kontrolleres indtil JCAR017 infusion.
14. Person med en anamnese eller tilstedeværelse af klinisk relevant CNS-patologi såsom epilepsi, anfald, parese, afasi, slagtilfælde, cerebralt ødem, alvorlige hjerneskader, demens, Parkinsons sygdom, cerebellar sygdom, organisk hjernesyndrom eller psykose.
15. Forsøgspersonen er gravid eller ammer.

16. Emnet har brugt følgende:

    • Terapeutiske doser af kortikosteroider (defineret som > 0,4 ​​mg/kg maksimalt 20 mg/dag prednison eller tilsvarende) inden for 7 dage før leukaferese eller 72 timer før JCAR017-infusion. Fysiologisk erstatning, topiske og inhalerede steroider er tilladt.
    • Lavdosis kemoterapi (f.eks. vincristin, rituximab, cyclophosphamid ≤ 300 mg/m2) givet efter leukaferese for at opretholde sygdomskontrol skal stoppes ≥ 7 dage før LD-kemoterapi.
    • Cytotoksiske kemoterapeutiske midler, der ikke anses for lymfotoksiske inden for 1 uge før leukaferese. Orale anticancermidler er tilladt, hvis der er gået mindst 3 halveringstider før leukaferesen.
    • Lymfotoksiske kemoterapeutiske midler (f.eks. cyclophosphamid, ifosfamid, bendamustin) inden for 2 uger før leukaferese.
    • Eksperimentelle midler inden for 4 uger før leukaferesen, medmindre der ikke er dokumenteret respons eller PD på den eksperimentelle terapi, og der er gået mindst 3 halveringstider før leukaferesen.
    • Immunsuppressive terapier inden for 4 uger før leukaferese og JCAR017-infusion (f.eks. calcineurinhæmmere, methotrexat eller andre kemoterapeutika, mycophenolat, rapamycin, thalidomid, immunsuppressive antistoffer såsom antitumornekrosefaktor [TNF], eller anti-IL-6, eller anti-IL-6 6R).
    • Donorlymfocytinfusioner (DLI) inden for 6 uger før JCAR017-infusion.
    • Stråling inden for 6 uger før leukaferese. Forsøgspersoner skal have PD i bestrålede læsioner eller have yderligere ikke-bestrålede læsioner for at være berettiget. Bestråling til en enkelt læsion, hvis yderligere ikke-bestrålede, målbare læsioner er til stede, er tilladt op til 2 uger før leukaferese.
    • Allogen HSCT inden for 90 dage før leukaferese.
17. Tumorinvasion af venøse eller arterielle kar (kun B-NHL-personer).
18. Dyb venetrombose (DVT) eller lungeemboli (PE) inden for 3 måneder før leukaferese. Forsøgspersoner med DVT eller PE, der opstod længere end 3 måneder før leukaferese, som stadig kræver igangværende terapeutiske niveauer af antikoagulationsbehandling, er også udelukket.
19. Eksistens af CD19-negativ klon(er) af leukæmiceller