Uno studio per valutare la sicurezza e l'efficacia di JCAR017 in soggetti pediatrici con leucemia linfoblastica acuta a cellule B recidivata/refrattaria (r/r) (B-ALL) e linfoma non-Hodgkin a cellule B (B-NHL)

Criterio di inclusione:

I soggetti devono soddisfare i seguenti criteri per essere arruolati nello studio:

1. Fase 1: Soggetto < 18 anni di età e peso ≥ 6 kg al momento della firma del modulo di consenso informato (ICF)/modulo di assenso informato (IAF).

   Fase 2: Soggetto di età ≤ 25 anni e di peso ≥ 6 kg al momento della firma dell'ICF/IAF.

2. Il soggetto (se applicabile, il genitore/rappresentante legale) deve comprendere e fornire volontariamente l'autorizzazione all'ICF/IAF prima di condurre qualsiasi valutazione/procedura correlata allo studio.
3. - Il soggetto è disposto e in grado di aderire al programma delle visite di studio e ad altri requisiti del protocollo.
4. L'investigatore ritiene che il soggetto sia appropriato per la terapia con cellule T adottive.
5. Evidenza dell'espressione di CD19 tramite citometria a flusso (sangue periferico o midollo osseo) o immunoistochimica (biopsia del midollo osseo)
6. Il soggetto ha un punteggio Karnofsky ≥ 50 (soggetti ≥ 16 anni di età) o un punteggio Lansky ≥ 50 (soggetti < 16 anni di età).

7. Diagnosi di LLA a cellule B o NHL a cellule B come definito di seguito:

   Fase 1: Soggetti con LLA-B r/r, definita come evidenza morfologica di malattia nella BM (5% o più linfoblasti per morfologia) e uno dei seguenti:

   • Prima o maggiore recidiva midollare, o
   • Qualsiasi recidiva midollare dopo trapianto allogenico, o
   • Refrattario primario definito come non raggiungimento di una CR o di una CRi dopo 2 o più regimi di induzione separati (o chemio-refrattario come non raggiungimento di CR/CRi dopo 1 ciclo di chemioterapia standard per leucemia recidivante), o
   • Non idoneo per HSCT allogenico Nota: i soggetti saranno inclusi indipendentemente dallo stato di MRD.

   Fase 2: Soggetti con uno dei seguenti:

   • Coorte 1: r/r B-ALL, definita come evidenza morfologica di malattia nella BM (5% o più linfoblasti per morfologia) e:

     • Prima o maggiore recidiva midollare, o
     • Qualsiasi recidiva midollare dopo trapianto allogenico, o
     • Refrattario primario definito come non raggiungimento di una CR o di una CRi dopo 2 o più regimi di induzione separati (o chemio-refrattario come non raggiungimento di CR/CRi dopo 1 ciclo di chemioterapia standard per leucemia recidivante), o
     • Non idoneo per HSCT allogenico.

   • Coorte 2: MRD+ B-ALL, definita come:

     • < 5% linfoblasti per morfologia con,
     • MRD rilevato da un test convalidato a una frequenza di 1 x10-4 o superiore nelle cellule BM. I soggetti idonei per l'arruolamento nella Coorte 2 sono quelli con CR2 morfologico positivo per MRD dopo la re-induzione quando questi soggetti avevano precedentemente sperimentato una recidiva precoce (<36 mesi) dopo la chemioterapia di prima linea. Sono ammissibili anche i soggetti che sono in CR3 morfologico MRD+ e successivi, indipendentemente dal tempo di recidiva nelle linee precedenti. Anche i soggetti che sono in recidiva morfologica allo screening (r/r B-ALL) e diventano MRD+ dopo la chemioterapia ponte sono eleggibili per il trattamento nella Coorte 2.
   • Coorte 3: r/r B-NHL (DLBCL, BL o PMBCL), definito come malattia misurabile dopo 1 o più linee di chemioterapia e/o che ha fallito l'HSCT o non è idoneo per l'HSCT.

   Nota: i soggetti B-NHL con coinvolgimento secondario di linfoma del sistema nervoso centrale sono ammissibili, tuttavia la selezione dei soggetti deve considerare i fattori di rischio clinico per eventi avversi neurologici gravi e le opzioni terapeutiche alternative. I soggetti devono essere arruolati solo se lo sperimentatore ritiene che il potenziale beneficio superi il rischio per il soggetto.

8. I soggetti con LLA positiva al cromosoma Philadelphia sono idonei se sono intolleranti o hanno fallito una o più linee di terapia con inibitori della tirosin-chinasi (TKI) o se la terapia con TKI è controindicata.

9. Adeguata funzione d'organo, definita come:

   • Adeguata funzione BM per ricevere la chemioterapia LD come valutato dallo sperimentatore.
   • Soggetto con funzionalità renale adeguata, definita come:

   Creatinina sierica basata su età/sesso come descritto di seguito. Soggetti che non soddisfano i criteri ma che hanno una clearance della creatinina o una velocità di filtrazione glomerulare di radioisotopi (GFR) > 70 mL/min/1,73 m2 sono ammissibili.• Alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 5 x limite superiore della norma (ULN) e bilirubina totale < 2,0 mg/dL (o < 3,0 mg/dL per soggetti con sindrome di Gilbert o infiltrazione leucemica/linfomatosa del fegato).

   • Funzionalità polmonare adeguata, definita come dispnea di grado ≤ 1 secondo i criteri comuni di tossicità per eventi avversi (CTCAE) e saturazione di ossigeno (SaO2) ≥ 92% in aria ambiente.
   • - Funzionalità cardiaca adeguata, definita come frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 40% valutata mediante ecocardiogramma (ECHO) o scansione di acquisizione multi-gate (MUGA) entro 4 settimane prima della leucaferesi.
10. Accesso vascolare adeguato per la procedura di leucaferesi.
11. I partecipanti devono accettare di utilizzare una contraccezione efficace

Criteri di esclusione:

La presenza di uno qualsiasi dei seguenti elementi escluderà un soggetto dall'iscrizione:

1. - Il soggetto presenta una condizione medica significativa, un'anomalia di laboratorio o una malattia psichiatrica che impedirebbe al soggetto di partecipare allo studio.
2. - Il soggetto presenta qualsiasi condizione, inclusa la presenza di anomalie di laboratorio, che espone il soggetto a un rischio inaccettabile se dovesse partecipare allo studio.
3. Il soggetto ha una condizione che confonde la capacità di interpretare i dati dello studio.
4. Soggetto con una storia di un altro tumore maligno primario che non è stato in remissione per almeno 2 anni prima dell'arruolamento.
5. I soggetti che hanno ricevuto una precedente terapia mirata al CD19 devono avere una malattia CD19 positiva confermata dal completamento della precedente terapia mirata al CD19.
6. Precedente terapia con cellule T CAR o altra terapia con cellule T geneticamente modificate.
7. Soggetto con una precedente storia di o infezione attiva da epatite B, epatite C o virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
8. Soggetti con infezioni sistemiche fungine, batteriche, virali o di altro tipo non controllate (compresa la tubercolosi) nonostante gli antibiotici appropriati o altri trattamenti al momento della leucaferesi o dell'infusione di JCAR017.
9. Il soggetto ha la presenza di malattia del trapianto contro l'ospite acuta o cronica (GVHD).
10. Soggetto con malattia autoimmune attiva che richiede terapia immunosoppressiva.
11. Il soggetto ha disturbi cardiaci (CTCAE versione 4.03 Grado 3 o 4) negli ultimi 6 mesi.
12. Soggetto con sindrome genetica concomitante, ad eccezione della sindrome di Down.
13. Soggetto con malattia attiva del SNC e significativo deterioramento neurologico. I soggetti con coinvolgimento del SNC-2 o del SNC-3 sono ammissibili a condizione che siano asintomatici e non presentino un deterioramento neurologico significativo e, secondo il parere dello sperimentatore dello studio, il carico di malattia del SNC può essere controllato fino all'infusione di JCAR017.
14. Soggetto con una storia o presenza di patologia del SNC clinicamente rilevante come epilessia, convulsioni, paresi, afasia, ictus, edema cerebrale, gravi lesioni cerebrali, demenza, morbo di Parkinson, malattia cerebellare, sindrome cerebrale organica o psicosi.
15. Il soggetto è incinta o sta allattando.

16. Il soggetto ha utilizzato quanto segue:

    • Dosi terapeutiche di corticosteroidi (definite come > 0,4 ​​mg/kg massimo 20 mg/die di prednisone o equivalente) entro 7 giorni prima della leucaferesi o 72 ore prima dell'infusione JCAR017. Sono consentiti la sostituzione fisiologica, gli steroidi topici e per via inalatoria.
    • La chemioterapia a basse dosi (p. es., vincristina, rituximab, ciclofosfamide ≤ 300 mg/m2) somministrata dopo la leucaferesi per mantenere il controllo della malattia deve essere interrotta ≥ 7 giorni prima della chemioterapia LD.
    • Agenti chemioterapici citotossici che non sono considerati linfotossici entro 1 settimana prima della leucaferesi. Gli agenti antitumorali orali sono consentiti se sono trascorse almeno 3 emivite prima della leucaferesi.
    • Agenti chemioterapici linfotossici (p. es., ciclofosfamide, ifosfamide, bendamustina) nelle 2 settimane precedenti la leucaferesi.
    • Agenti sperimentali nelle 4 settimane precedenti la leucaferesi a meno che non sia documentata alcuna risposta o PD sulla terapia sperimentale e siano trascorse almeno 3 emivite prima della leucaferesi.
    • Terapie immunosoppressive nelle 4 settimane precedenti la leucaferesi e l'infusione di JCAR017 (p. es., inibitori della calcineurina, metotrexato o altri chemioterapici, micofenolato, rapamicina, talidomide, anticorpi immunosoppressivi come il fattore di necrosi antitumorale [TNF], anti-IL-6 o anti-IL- 6R).
    • Infusioni di linfociti del donatore (DLI) entro 6 settimane prima dell'infusione di JCAR017.
    • Radiazioni entro 6 settimane prima della leucaferesi. I soggetti devono avere PD nelle lesioni irradiate o avere ulteriori lesioni non irradiate per essere ammissibili. La radiazione su una singola lesione, se sono presenti ulteriori lesioni misurabili non irradiate, è consentita fino a 2 settimane prima della leucaferesi.
    • HSCT allogenico entro 90 giorni prima della leucaferesi.
17. Invasione tumorale di vasi venosi o arteriosi (solo soggetti B-NHL).
18. Trombosi venosa profonda (TVP) o embolia polmonare (PE) entro 3 mesi prima della leucaferesi. Sono esclusi anche i soggetti con TVP o EP che si sono verificati più di 3 mesi prima della leucaferesi, che richiedono ancora livelli terapeutici in corso di terapia anticoagulante.
19. Esistenza di cloni CD19-negativi di cellule leucemiche