Исследование по оценке безопасности и эффективности JCAR017 у детей с рецидивирующим/рефрактерным (r/r) B-клеточным острым лимфобластным лейкозом (B-ALL) и B-клеточной неходжкинской лимфомой (B-NHL)

Критерии включения:

Для включения в исследование субъекты должны соответствовать следующим критериям:

1. Фаза 1: Субъект моложе 18 лет и весит ≥ 6 кг на момент подписания формы информированного согласия (ICF)/формы информированного согласия (IAF).

   Фаза 2: возраст субъекта ≤ 25 лет и вес ≥ 6 кг на момент подписания ICF/IAF.

2. Субъект (если применимо, родитель/законный представитель) должен понять и добровольно предоставить разрешение ICF/IAF до проведения любых оценок/процедур, связанных с исследованием.
3. Субъект желает и может соблюдать график учебных визитов и другие требования протокола.
4. Исследователь считает, что субъект подходит для адоптивной Т-клеточной терапии.
5. Доказательства экспрессии CD19 с помощью проточной цитометрии (периферическая кровь или костный мозг) или иммуногистохимии (биопсия костного мозга)
6. Субъект имеет балл Карновского ≥ 50 (субъекты в возрасте ≥ 16 лет) или балл Лански ≥ 50 (субъекты в возрасте < 16 лет).

7. Диагноз В-клеточного ОЛЛ или В-клеточной НХЛ, как определено ниже:

   Фаза 1: Субъекты с r/r B-ALL, определяемые как морфологические признаки заболевания в BM (5% или более лимфобластов по морфологии) и любой из следующих:

   • Первый или больший рецидив костного мозга, или
   • Любой рецидив костного мозга после аллогенной ТГСК или
   • Первичная рефрактерность определяется как отсутствие достижения CR или CRi после 2 или более отдельных схем индукции (или химиорезистентность как отсутствие достижения CR/CRi после 1 цикла стандартной химиотерапии рецидива лейкоза), или
   • Не подходит для аллогенной ТГСК. Примечание. Субъекты будут включены независимо от статуса MRD.

   Фаза 2: Субъекты с одним из следующих признаков:

   • Когорта 1: r/r B-ALL, определяемый как морфологическое свидетельство заболевания в BM (5% или более лимфобластов по морфологии) и либо:

     • Первый или больший рецидив костного мозга, или
     • Любой рецидив костного мозга после аллогенной ТГСК или
     • Первичная рефрактерность определяется как отсутствие достижения CR или CRi после 2 или более отдельных схем индукции (или химиорезистентность как отсутствие достижения CR/CRi после 1 цикла стандартной химиотерапии рецидива лейкоза), или
     • Не подходит для аллогенной ТГСК.

   • Когорта 2: MRD+ B-ALL, определяемая как:

     • < 5% лимфобластов по морфологии с,
     • МОБ выявляется валидированным анализом с частотой 1 x 10-4 или выше в клетках костного мозга. Субъекты, подходящие для включения в когорту 2, — это пациенты с MRD-положительным морфологическим CR2 после повторной индукции, когда у этих субъектов ранее наблюдался ранний рецидив (< 36 месяцев) после химиотерапии первой линии. Субъекты с MRD+ морфологическим CR3 и выше, независимо от времени до рецидива в более ранних линиях, также имеют право на участие. Субъекты, которые имеют морфологический рецидив при скрининге (r/r B-ALL) и становятся MRD+ после промежуточной химиотерапии, также имеют право на лечение в когорте 2.
   • Когорта 3: р/р В-НХЛ (ДВККЛ, БЛ или ПМВКЛ), определяемая как измеримое заболевание после 1 или более линий химиотерапии и/или при неэффективности ТГСК или неприемлемости для ТГСК.

   Примечание. Субъекты B-NHL с вовлечением вторичной лимфомы ЦНС имеют право на участие, однако при отборе субъектов необходимо учитывать клинические факторы риска тяжелых неврологических НЯ и альтернативные варианты лечения. Субъектов следует включать в исследование только в том случае, если исследователь считает, что потенциальная польза превышает риск для субъекта.

8. Субъекты с положительным ОЛЛ с филадельфийской хромосомой имеют право на участие, если у них непереносимость или неэффективность одной или нескольких линий терапии ингибиторами тирозинкиназы (ИТК), или если терапия ИТК противопоказана.

9. Адекватная функция органа, определяемая как:

   • Адекватная функция BM для получения химиотерапии LD по оценке исследователя.
   • Субъект с адекватной функцией почек, которая определяется как:

   Креатинин сыворотки в зависимости от возраста/пола, как описано ниже. Субъекты, которые не соответствуют критериям, но имеют клиренс креатинина или скорость радиоизотопной клубочковой фильтрации (СКФ) > 70 мл/мин/1,73 м2.• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 5 x верхний предел нормы (ВГН) и общий билирубин < 2,0 мг/дл (или < 3,0 мг/дл для пациентов с синдромом Жильбера или лейкемической/лимфоматозной инфильтрацией печени).

   • Адекватная функция легких, определяемая как одышка ≤ 1 степени в соответствии с Общими критериями токсичности для нежелательных явлений (CTCAE) и насыщение кислородом (SaO2) ≥ 92% на комнатном воздухе.
   • Адекватная сердечная функция, определяемая как фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 40%, по оценке эхокардиограммы (ЭХО) или мультистрочного сканирования (MUGA) в течение 4 недель до лейкафереза.
10. Адекватный сосудистый доступ для процедуры лейкафереза.
11. Участники должны дать согласие на использование эффективной контрацепции

Критерий исключения:

Наличие любого из следующего исключает субъекта из регистрации:

1. Субъект имеет какое-либо серьезное заболевание, отклонения в лабораторных показателях или психическое заболевание, которые не позволяют субъекту участвовать в исследовании.
2. Субъект имеет любое состояние, включая наличие отклонений в лабораторных показателях, которое подвергает субъекта неприемлемому риску, если он/она будет участвовать в исследовании.
3. У субъекта есть какое-либо состояние, которое мешает способности интерпретировать данные исследования.
4. Субъект с историей другого первичного злокачественного новообразования, у которого не было ремиссии в течение как минимум 2 лет до регистрации.
5. У субъектов, ранее получавших терапию, нацеленную на CD19, должно быть подтверждено CD19-положительное заболевание после завершения предшествующей терапии, нацеленной на CD19.
6. Предшествующая терапия Т-клетками CAR или другой генетически модифицированной Т-клеткой.
7. Субъект с предшествующей или активной инфекцией гепатита В, гепатита С или вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).
8. Субъекты с неконтролируемой системной грибковой, бактериальной, вирусной или другой инфекцией (включая туберкулез), несмотря на соответствующие антибиотики или другое лечение во время лейкафереза ​​или инфузии JCAR017.
9. У субъекта имеется острая или хроническая реакция трансплантат против хозяина (РТПХ).
10. Субъект с активным аутоиммунным заболеванием, нуждающимся в иммуносупрессивной терапии.
11. Субъект имеет сердечные заболевания (CTCAE версии 4.03, степень 3 или 4) в течение последних 6 месяцев.
12. Субъект с сопутствующим генетическим синдромом, за исключением синдрома Дауна.
13. Субъект с активным заболеванием ЦНС и значительным неврологическим ухудшением. Субъекты с поражением ЦНС-2 или ЦНС-3 имеют право на участие при условии, что они бессимптомны и не имеют значительного неврологического ухудшения, и, по мнению исследователя, бремя заболевания ЦНС можно контролировать до введения JCAR017.
14. Субъект с историей или наличием клинически значимой патологии ЦНС, такой как эпилепсия, судороги, парез, афазия, инсульт, отек головного мозга, тяжелые черепно-мозговые травмы, деменция, болезнь Паркинсона, мозжечковая болезнь, органический мозговой синдром или психоз.
15. Субъект беременна или кормит грудью.

16. Субъект использовал следующее:

    • Терапевтические дозы кортикостероидов (определяемые как > 0,4 ​​мг/кг максимум 20 мг/день преднизона или эквивалента) в течение 7 дней до лейкафереза ​​или за 72 часа до инфузии JCAR017. Физиологическая заместительная терапия, местные и ингаляционные стероиды разрешены.
    • Химиотерапия в низких дозах (например, винкристин, ритуксимаб, циклофосфамид ≤ 300 мг/м2), назначаемая после лейкафереза ​​для поддержания контроля заболевания, должна быть прекращена за ≥ 7 дней до химиотерапии LD.
    • Цитотоксические химиотерапевтические средства, не считающиеся лимфотоксическими в течение 1 недели до лейкафереза. Пероральные противоопухолевые препараты разрешены, если перед лейкаферезом прошло не менее 3 периодов полувыведения.
    • Лимфотоксические химиотерапевтические средства (например, циклофосфамид, ифосфамид, бендамустин) в течение 2 недель до лейкафереза.
    • Экспериментальные агенты в течение 4 недель до лейкафереза, за исключением случаев, когда на экспериментальную терапию не задокументировано никакого ответа или PD, и прошло не менее 3 периодов полувыведения до лейкафереза.
    • Иммуносупрессивная терапия в течение 4 недель до лейкафереза ​​и инфузии JCAR017 (например, ингибиторы кальциневрина, метотрексат или другие химиотерапевтические препараты, микофенолят, рапамицин, талидомид, иммуносупрессивные антитела, такие как фактор некроза опухоли [ФНО], анти-ИЛ-6 или анти-ИЛ-6). 6р).
    • Инфузии донорских лимфоцитов (DLI) в течение 6 недель до инфузии JCAR017.
    • Облучение в течение 6 недель до лейкафереза. Субъекты должны иметь PD в облученных поражениях или иметь дополнительные необлученные поражения, чтобы иметь право на участие. Облучение одного очага, если присутствуют дополнительные необлученные, поддающиеся измерению очаги, допускается за 2 недели до лейкафереза.
    • Аллогенная ТГСК в течение 90 дней до лейкафереза.
17. Прорастание опухолью венозных или артериальных сосудов (только у пациентов с В-НХЛ).
18. Тромбоз глубоких вен (ТГВ) или легочная эмболия (ТЭЛА) в течение 3 месяцев до лейкафереза. Субъекты с ТГВ или ТЭЛА, возникшие более чем за 3 месяца до лейкафереза, которые все еще нуждаются в постоянной терапевтической дозе антикоагулянтной терапии, также исключаются.
19. Существование CD19-негативного клона(ов) лейкозных клеток