Studie k vyhodnocení bezpečnosti a účinnosti JCAR017 u pediatrických pacientů s relabující/refrakterní (r/r) B-buněčnou akutní lymfoblastickou leukémií (B-ALL) a B-buněčným non-Hodgkinovým lymfomem (B-NHL)

Kritéria pro zařazení:

Subjekty musí splňovat následující kritéria, aby se mohly zapsat do studie:

1. Fáze 1: Subjekt ve věku < 18 let a vážící ≥ 6 kg v době podpisu formuláře informovaného souhlasu (ICF)/formuláře informovaného souhlasu (IAF).

   Fáze 2: Subjekt je ve věku ≤ 25 let a váží ≥ 6 kg v době podpisu ICF/IAF.

2. Subjekt (pokud je to možné, rodič/zákonný zástupce) musí rozumět a dobrovolně poskytnout svolení ICF/IAF před prováděním jakýchkoli hodnocení/postupů souvisejících se studií.
3. Subjekt je ochoten a schopen dodržovat plán studijní návštěvy a další požadavky protokolu.
4. Zkoušející se domnívá, že subjekt je vhodný pro adoptivní T buněčnou terapii.
5. Důkaz exprese CD19 pomocí průtokové cytometrie (periferní krev nebo kostní dřeň) nebo imunohistochemie (biopsie kostní dřeně)
6. Subjekt má Karnofského skóre ≥ 50 (subjekty ≥ 16 let věku) nebo Lansky skóre ≥ 50 (subjekty < 16 let věku).

7. Diagnóza B-buněčné ALL nebo B-buněčné NHL, jak je definováno níže:

   Fáze 1: Subjekty s r/r B-ALL, definovanou jako morfologický důkaz onemocnění BM (5 % nebo více lymfoblastů podle morfologie) a některou z následujících:

   • První nebo větší relaps dřeně, popř
   • Jakýkoli relaps dřeně po alogenní HSCT, popř
   • Primárně refrakterní definovaný jako nedosažení CR nebo CRi po 2 nebo více samostatných indukčních režimech (nebo chemorefrakterní jako nedosažení CR/CRi po 1 cyklu standardní chemoterapie pro relapsující leukémii), nebo
   • Nezpůsobilí pro alogenní HSCT Poznámka: Subjekty budou zahrnuty bez ohledu na status MRD.

   Fáze 2: Subjekty s jedním z následujících:

   • Skupina 1: r/r B-ALL, definovaná jako morfologický důkaz onemocnění BM (5 % nebo větší lymfoblast podle morfologie) a buď:

     • První nebo větší relaps dřeně, popř
     • Jakýkoli relaps dřeně po alogenní HSCT, popř
     • Primárně refrakterní definovaný jako nedosažení CR nebo CRi po 2 nebo více samostatných indukčních režimech (nebo chemorefrakterní jako nedosažení CR/CRi po 1 cyklu standardní chemoterapie pro relapsující leukémii), nebo
     • Nevhodné pro alogenní HSCT.

   • Kohorta 2: MRD+ B-ALL, definovaná jako:

     • < 5 % lymfoblastů podle morfologie s,
     • MRD detekovaná validovaným testem při frekvenci 1 x 10-4 nebo vyšší v BM buňkách. Subjekty způsobilé pro zařazení do kohorty 2 jsou ti s MRD pozitivní morfologickou CR2 po opětovné indukci, když tito jedinci předtím prodělali časný relaps (< 36 měsíců) po chemoterapii první linie. Subjekty, které jsou v MRD+ morfologické CR3 a později, bez ohledu na čas do relapsu v dřívějších liniích, jsou také vhodné. Subjekty, které jsou při screeningu v morfologickém relapsu (r/r B-ALL) a stanou se MRD+ po přemosťující chemoterapii, jsou také způsobilé pro léčbu v kohortě 2.
   • Kohorta 3: r/r B-NHL (DLBCL, BL nebo PMBCL), definovaná jako měřitelné onemocnění po 1 nebo více liniích chemoterapie a/nebo po selhání HSCT nebo nezpůsobilosti k HSCT.

   Poznámka: Subjekty B-NHL se sekundárním postižením lymfomem CNS jsou způsobilé, ale výběr subjektů musí vzít v úvahu klinické rizikové faktory závažných neurologických AE a alternativní možnosti léčby. Subjekty by měly být zařazeny pouze v případě, že zkoušející uváží, že potenciální přínos převáží riziko pro subjekt.

8. Subjekty s ALL s pozitivním chromozomem Philadelphia jsou vhodní, pokud netolerují nebo selhali v jedné nebo více liniích léčby inhibitorem tyrosinkinázy (TKI) nebo pokud je terapie TKI kontraindikována.

9. Přiměřená funkce orgánů, definovaná jako:

   • Adekvátní funkce BM pro podstoupení chemoterapie LD podle hodnocení zkoušejícího.
   • Subjekt s adekvátní funkcí ledvin, která je definována jako:

   Sérový kreatinin na základě věku/pohlaví, jak je popsáno níže. Jedinci, kteří nesplňují kritéria, ale mají clearance kreatininu nebo radioizotopovou glomerulární filtraci (GFR) > 70 ml/min/1,73 m2 jsou způsobilé.• Alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 5 x horní hranice normy (ULN) a celkový bilirubin < 2,0 mg/dl (nebo < 3,0 mg/dl u subjektů s Gilbertovým syndromem nebo leukemickou/lymfomatózní infiltrací jater).

   • Adekvátní plicní funkce, definovaná jako dušnost ≤ 1. stupně podle Common Toxicity Criteria for Adverse Events (CTCAE) a saturace kyslíkem (SaO2) ≥ 92 % na vzduchu v místnosti.
   • Adekvátní srdeční funkce, definovaná jako ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 40 %, jak bylo stanoveno echokardiogramem (ECHO) nebo vícenásobným akvizičním skenem (MUGA) během 4 týdnů před leukaferézou.
10. Adekvátní cévní přístup pro výkon leukaferézy.
11. Účastníci musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce

Kritéria vyloučení:

Přítomnost některé z následujících položek vyřadí předmět ze zápisu:

1. Subjekt má jakýkoli významný zdravotní stav, laboratorní abnormalitu nebo psychiatrické onemocnění, které by mu bránilo v účasti ve studii.
2. Subjekt má jakýkoli stav včetně přítomnosti laboratorních abnormalit, které ho vystavují nepřijatelnému riziku, pokud by se studie účastnil.
3. Subjekt má jakýkoli stav, který brání schopnosti interpretovat data ze studie.
4. Subjekt s anamnézou jiné primární malignity, která nebyla v remisi alespoň 2 roky před zařazením.
5. Subjekty, které podstoupily předchozí terapii cílenou na CD19, musí mít potvrzeno CD19-pozitivní onemocnění od dokončení předchozí terapie cílené na CD19.
6. Předchozí terapie CAR T buňkami nebo jinou geneticky modifikovanou T buněčnou terapií.
7. Subjekt s předchozí anamnézou nebo aktivní hepatitidou B, hepatitidou C nebo infekcí virem lidské imunodeficience (HIV).
8. Subjekty s nekontrolovanou systémovou plísňovou, bakteriální, virovou nebo jinou infekcí (včetně tuberkulózy) navzdory vhodným antibiotikům nebo jiné léčbě v době leukaferézy nebo infuze JCAR017.
9. Subjekt má přítomnost akutní nebo chronické reakce štěpu proti hostiteli (GVHD).
10. Subjekt s aktivním autoimunitním onemocněním vyžadujícím imunosupresivní léčbu.
11. Subjekt měl srdeční poruchy (CTCAE verze 4.03 stupeň 3 nebo 4) během posledních 6 měsíců.
12. Subjekt s doprovodným genetickým syndromem, s výjimkou Downova syndromu.
13. Subjekt s aktivním onemocněním CNS a významným neurologickým zhoršením. Subjekty s postižením CNS-2 nebo CNS-3 jsou způsobilé za předpokladu, že jsou asymptomatičtí a nemají významné neurologické zhoršení a podle názoru výzkumníka studie lze zátěž onemocněním CNS kontrolovat až do infuze JCAR017.
14. Subjekt s anamnézou nebo přítomností klinicky relevantní patologie CNS, jako je epilepsie, záchvat, paréza, afázie, mrtvice, edém mozku, těžká poranění mozku, demence, Parkinsonova choroba, cerebelární onemocnění, organický mozkový syndrom nebo psychóza.
15. Subjekt je těhotná nebo kojící.

16. Subjekt použil následující:

    • Terapeutické dávky kortikosteroidů (definované jako > 0,4 ​​mg/kg maximálně 20 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu) během 7 dnů před leukaferézou nebo 72 hodin před infuzí JCAR017. Fyziologická náhrada, topické a inhalační steroidy jsou povoleny.
    • Nízkodávková chemoterapie (např. vinkristin, rituximab, cyklofosfamid ≤ 300 mg/m2) podávaná po leukaferéze k udržení kontroly onemocnění musí být ukončena ≥ 7 dní před chemoterapií LD.
    • Cytotoxická chemoterapeutika, která nejsou považována za lymfotoxická během 1 týdne před leukaferézou. Perorální protinádorová léčiva jsou povolena, pokud před leukaferézou uplynuly alespoň 3 poločasy.
    • Lymfotoxická chemoterapeutika (např. cyklofosfamid, ifosfamid, bendamustin) během 2 týdnů před leukaferézou.
    • Experimentální látky do 4 týdnů před leukaferézou, pokud není dokumentována žádná odpověď nebo PD na experimentální terapii a pokud před leukaferézou neuplynuly alespoň 3 poločasy.
    • Imunosupresivní terapie během 4 týdnů před leukaferézou a infuzí JCAR017 (např. inhibitory kalcineurinu, metotrexát nebo jiná chemoterapeutika, mykofenolát, rapamycin, thalidomid, imunosupresivní protilátky, jako je protinádorový nekrotický faktor [TNF] nebo anti-IL-6, 6R).
    • Infuze dárcovských lymfocytů (DLI) během 6 týdnů před infuzí JCAR017.
    • Radiace během 6 týdnů před leukaferézou. Subjekty musí mít PD v ozářených lézích nebo mít další neozářené léze, aby byly způsobilé. Ozáření jedné léze, pokud jsou přítomny další neozářené, měřitelné léze, je povoleno až 2 týdny před leukaferézou.
    • Alogenní HSCT během 90 dnů před leukaferézou.
17. Nádorová invaze žilních nebo arteriálních cév (pouze subjekty B-NHL).
18. Hluboká žilní trombóza (DVT) nebo plicní embolie (PE) během 3 měsíců před leukaferézou. Subjekty s DVT nebo PE, které se vyskytly déle než 3 měsíce před leukaferézou, kteří stále vyžadují pokračující terapeutické hladiny antikoagulační terapie, jsou také vyloučeni.
19. Existence CD19-negativního klonu (klonů) leukemických buněk