Tanulmány a JCAR017 biztonságosságának és hatékonyságának értékelésére kiújult/refrakter (r/r) B-sejtes akut limfoblasztos leukémiában (B-ALL) és B-sejtes non-Hodgkin limfómában (B-NHL) szenvedő gyermekeknél

Bevételi kritériumok:

Az alanyoknak meg kell felelniük a következő kritériumoknak, hogy részt vegyenek a vizsgálatban:

1. 1. fázis: Az alany 18 évesnél fiatalabb, és súlya ≥ 6 kg a tájékozott beleegyező nyilatkozat (ICF)/informed assent form (IAF) aláírásakor.

   2. fázis: Az alany életkora ≤ 25 év és súlya ≥ 6 kg az ICF/IAF aláírásakor.

2. Az alanynak (adott esetben szülői/törvényes képviselőnek) meg kell értenie az ICF/IAF-et, és önkéntesen engedélyt kell adnia a számára, mielőtt bármilyen vizsgálattal kapcsolatos értékelést/eljárást végrehajtana.
3. Az alany hajlandó és képes betartani a tanulmányi látogatások ütemtervét és egyéb protokollkövetelményeket.
4. A vizsgáló úgy ítéli meg, hogy az alany alkalmas adoptív T-sejt terápiára.
5. A CD19 expressziójának bizonyítéka áramlási citometriával (perifériás vér vagy csontvelő) vagy immunhisztokémiával (csontvelő biopszia)
6. Az alany Karnofsky-pontszáma ≥ 50 (az alanyok ≥ 16 éves) vagy Lansky-pontszáma ≥ 50 (16 évesnél fiatalabb alanyok).

7. A B-sejtes ALL vagy B-sejtes NHL diagnózisa az alábbiak szerint:

   1. fázis: R/r B-ALL-ben szenvedő alanyok, akiket a BM betegség morfológiai bizonyítékaként határoztak meg (morfológiailag 5% vagy nagyobb limfoblaszt), és a következők valamelyike:

   • Első vagy nagyobb velős visszaesés, ill
   • Allogén HSCT után bármilyen csontvelői relapszus, ill
   • Elsődleges refrakter definíció szerint nem ér el CR-t vagy CRi-t 2 vagy több külön indukciós kezelés után (vagy kemorefrakter, ha nem ér el CR/CRi-t a kiújult leukémia standard kemoterápiás ciklusa után), vagy
   • Nem alkalmas allogén HSCT-re Megjegyzés: Az alanyok az MRD státuszától függetlenül szerepelnek.

   2. fázis: Az alábbiak valamelyikével rendelkező alanyok:

   • 1. kohorsz: r/r B-ALL, a BM betegség morfológiai bizonyítékaként definiálva (morfológiailag 5% vagy több limfoblaszt), és vagy:

     • Első vagy nagyobb velős visszaesés, ill
     • Allogén HSCT után bármilyen csontvelői relapszus, ill
     • Elsődleges refrakter definíció szerint nem ér el CR-t vagy CRi-t 2 vagy több külön indukciós kezelés után (vagy kemorefrakter, ha nem ér el CR/CRi-t a kiújult leukémia standard kemoterápiás ciklusa után), vagy
     • Nem alkalmas allogén HSCT-re.

   • 2. kohorsz: MRD+ B-ALL, a következőképpen definiálva:

     • < 5% limfoblasztok morfológiája szerint,
     • Validált teszttel 1 x 10-4 vagy nagyobb gyakorisággal kimutatható MRD BM-sejtekben. A 2. kohorszba azok a személyek vehetnek részt, akiknek MRD-pozitív morfológiai CR2-je volt az újraindukciót követően, amikor ezek az alanyok korábban korai visszaesést tapasztaltak (<36 hónap) az első vonalbeli kemoterápia után. Azok az alanyok is jogosultak, akik MRD+ morfológiai CR3-ban és későbbi szakaszban vannak, függetlenül attól, hogy a korábbi vonalakban mennyi időre van visszaesésük. Azok az alanyok, akik a szűrés során morfológiai relapszusban (r/r B-ALL), és az áthidaló kemoterápia után MRD+-ba kerülnek, szintén jogosultak a kezelésre a 2. kohorszban.
   • 3. kohorsz: r/r B-NHL (DLBCL, BL vagy PMBCL), egy vagy több kemoterápia után mérhető betegségként definiálva, és/vagy sikertelen HSCT után, vagy HSCT-re alkalmatlan.

   Megjegyzés: A másodlagos központi idegrendszeri limfómával érintett B-NHL-es alanyok jogosultak, azonban az alany kiválasztásánál figyelembe kell venni a súlyos neurológiai nemkívánatos események klinikai kockázati tényezőit és az alternatív kezelési lehetőségeket. Az alanyokat csak akkor szabad bejegyezni, ha a vizsgáló úgy ítéli meg, hogy a potenciális előny meghaladja az alany kockázatát.

8. A Philadelphia kromoszóma-pozitív ALL-ben szenvedő alanyok akkor jogosultak, ha nem tolerálják a tirozin-kináz gátló (TKI) egy vagy több sorozatát, vagy sikertelennek bizonyultak, vagy ha a TKI-terápia ellenjavallt.

9. Megfelelő szervi működés, a következőképpen definiálva:

   • Megfelelő BM-funkció az LD-kemoterápia kezeléséhez, a vizsgáló értékelése szerint.
   • Megfelelő veseműködésű alany, amelynek meghatározása a következő:

   A szérum kreatininszintje életkor/nem alapján, az alábbiak szerint. Olyan alanyok, akik nem felelnek meg a kritériumoknak, de a kreatinin-clearance vagy a radioizotóp glomeruláris filtrációs ráta (GFR) > 70 ml/perc/1,73 m2 támogatható.• Alanin-aminotranszferáz (ALT) ≤ a normálérték felső határának (ULN) 5-szöröse és az összbilirubin < 2,0 mg/dl (vagy <3,0 mg/dl Gilbert-szindrómás vagy leukémiás/limfómás májinfiltrációban szenvedő betegeknél).

   • Megfelelő tüdőfunkció, ≤ 1. fokú nehézlégzés a mellékhatások közös toxicitási kritériumai szerint (CTCAE) és oxigéntelítettség (SaO2) ≥ 92% szobalevegőn.
   • Megfelelő szívműködés, amelyet a leukaferézist megelőző 4 héten belül echocardiogram (ECHO) vagy többkapus felvételi vizsgálat (MUGA) alapján a bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) ≥ 40%-ban határoznak meg.
10. Megfelelő érrendszeri hozzáférés a leukaferézis eljáráshoz.
11. A résztvevőknek bele kell állniuk a hatékony fogamzásgátlás alkalmazásába

Kizárási kritériumok:

A következők bármelyikének megléte kizárja a tantárgyat a beiratkozásból:

1. Az alanynak bármilyen olyan jelentős egészségügyi állapota, laboratóriumi eltérése vagy pszichiátriai betegsége van, amely megakadályozná, hogy az alany részt vegyen a vizsgálatban.
2. Az alanynak bármilyen olyan állapota van, beleértve a laboratóriumi eltérések jelenlétét, amelyek elfogadhatatlan kockázatot jelentenek az alany számára, ha részt vesz a vizsgálatban.
3. Az alanynak bármilyen olyan állapota van, amely megzavarja a vizsgálatból származó adatok értelmezésének képességét.
4. Olyan alany, akinek a kórelőzményében más elsődleges rosszindulatú daganat szerepel, amely a felvételt megelőzően legalább 2 évig nem volt remisszióban.
5. Azoknál az alanyoknál, akik korábban CD19-célzott terápiában részesültek, CD19-pozitív betegségben kell igazolni a korábbi CD19-célzott terápia befejezése óta.
6. Korábbi CAR T-sejt- vagy más genetikailag módosított T-sejt-terápia.
7. Az a személy, akinek a kórtörténetében hepatitis B, hepatitis C vagy humán immundeficiencia vírus (HIV) fertőzés szerepel, vagy aktív.
8. Ellenőrizetlen szisztémás gombás, bakteriális, vírusos vagy egyéb fertőzésben (beleértve a tuberkulózist is) szenvedő alanyok a leukaferézis vagy a JCAR017 infúzió idején megfelelő antibiotikum vagy egyéb kezelés ellenére.
9. Az alany akut vagy krónikus graft-versus-host betegségben (GVHD) szenved.
10. Immunszuppresszív kezelést igénylő aktív autoimmun betegségben szenvedő alany.
11. Az alany szívbetegségben szenved (CTCAE 4.03 verzió, 3. vagy 4. fokozat) az elmúlt 6 hónapban.
12. Egyidejű genetikai szindrómában szenvedő alany, a Down-szindróma kivételével.
13. Aktív központi idegrendszeri betegségben és jelentős neurológiai leromlásban szenvedő alany. A CNS-2-vel vagy CNS-3-val érintett alanyok támogathatók, feltéve, hogy tünetmentesek, és nincs jelentős neurológiai leromlásuk, és a vizsgálatot végző személy véleménye szerint a központi idegrendszer betegségteher a JCAR017 infúzióig kontrollálható.
14. Olyan alany, akinek az anamnézisében vagy jelenlétében klinikailag jelentős központi idegrendszeri patológia szerepel, mint például epilepszia, görcsroham, parézis, afázia, szélütés, agyödéma, súlyos agysérülés, demencia, Parkinson-kór, kisagyi betegség, szerves agyi szindróma vagy pszichózis.
15. Az alany terhes vagy szoptat.

16. Az alany a következőket használta:

    • A kortikoszteroidok terápiás dózisai (>0,4 mg/kg, maximum 20 mg/nap prednizon vagy azzal egyenértékű) a leukaferézis előtt 7 napon belül vagy a JCAR017 infúzió előtt 72 órával. Fiziológiai pótlás, helyi és inhalációs szteroidok megengedettek.
    • Az alacsony dózisú kemoterápiát (pl. vinkrisztin, rituximab, ciklofoszfamid ≤ 300 mg/m2) a leukaferézis után a betegségkontroll fenntartása érdekében le kell állítani ≥ 7 nappal az LD kemoterápia előtt.
    • Citotoxikus kemoterápiás szerek, amelyek nem minősülnek limfotoxikusnak a leukaferézist megelőző 1 héten belül. Orális rákellenes szerek megengedettek, ha a leukaferézis előtt legalább 3 felezési idő telt el.
    • Limfotoxikus kemoterápiás szerek (pl. ciklofoszfamid, ifoszfamid, bendamusztin) a leukaferézist megelőző 2 héten belül.
    • Kísérleti szerek a leukaferézist megelőző 4 héten belül, kivéve, ha a kísérleti terápia során nem dokumentálnak választ vagy PD, és legalább 3 felezési idő telt el a leukaferézis előtt.
    • Immunszuppresszív terápiák a leukaferézist és a JCAR017 infúziót megelőző 4 héten belül (pl. kalcineurin-gátlók, metotrexát vagy más kemoterápiás szerek, mikofenolát, rapamicin, talidomid, immunszuppresszív antitestek, mint például antitumor nekrózis faktor [T-IL-6] vagy anti-IL-NF] 6R).
    • Donor limfocita infúziók (DLI) a JCAR017 infúziót megelőző 6 héten belül.
    • Besugárzás a leukaferézist megelőző 6 héten belül. Az alanyoknak PD-vel kell rendelkezniük besugárzott léziókban, vagy további nem besugárzott léziókkal kell rendelkezniük ahhoz, hogy jogosultak legyenek. Egyetlen lézió besugárzása, ha további, nem besugárzott, mérhető elváltozások is jelen vannak, a leukaferézis előtt 2 hétig megengedett.
    • Allogén HSCT a leukaferézist megelőző 90 napon belül.
17. Vénás vagy artériás erek daganatos inváziója (csak B-NHL alanyok).
18. Mélyvénás trombózis (DVT) vagy tüdőembólia (PE) a leukaferézist megelőző 3 hónapon belül. A leukaferézis előtt 3 hónapnál hosszabb időn át fellépő MVT-ben vagy PE-ben szenvedő alanyok, akik továbbra is folyamatos terápiás szintű véralvadásgátló terápiát igényelnek, szintén kizártak.
19. Leukémiás sejtek CD19-negatív klónjainak megléte