Um estudo para avaliar a segurança e a eficácia de JCAR017 em pacientes pediátricos com leucemia linfoblástica aguda de células B recidivante/refratária (r/r) (B-ALL) e linfoma não Hodgkin de células B (B-NHL)

Critério de inclusão:

Os indivíduos devem satisfazer os seguintes critérios para serem incluídos no estudo:

1. Fase 1: Sujeito < 18 anos de idade e peso ≥ 6 kg no momento da assinatura do termo de consentimento informado (TCLE)/formulário de consentimento informado (IAF).

   Fase 2: Sujeito ≤ 25 anos de idade e peso ≥ 6 kg no momento da assinatura do TCLE/IAF.

2. O sujeito (quando aplicável, representante dos pais/legal) deve entender e voluntariamente fornecer permissão ao ICF/IAF antes de realizar quaisquer avaliações/procedimentos relacionados ao estudo.
3. O sujeito está disposto e é capaz de aderir ao cronograma de visitas do estudo e outros requisitos do protocolo.
4. O investigador considera que o sujeito é apropriado para terapia adotiva com células T.
5. Evidência de expressão de CD19 por citometria de fluxo (sangue periférico ou medula óssea) ou imuno-histoquímica (biópsia de medula óssea)
6. O indivíduo tem uma pontuação de Karnofsky ≥ 50 (indivíduos ≥ 16 anos de idade) ou uma pontuação de Lansky ≥ 50 (indivíduos < 16 anos de idade).

7. Diagnóstico de LLA de células B ou LNH de células B, conforme definido abaixo:

   Fase 1: Indivíduos com r/r B-ALL, definido como evidência morfológica de doença em BM (5% ou mais de linfoblastos por morfologia) e um dos seguintes:

   • Primeira ou maior recidiva medular, ou
   • Qualquer recidiva medular após HSCT alogênico, ou
   • Refratário primário definido como não atingir CR ou CRi após 2 ou mais regimes de indução separados (ou quimiorrefratário como não atingir CR/CRi após 1 ciclo de quimioterapia padrão para leucemia recidivante), ou
   • Inelegível para HSCT alogênico Nota: Os indivíduos serão incluídos independentemente do status de MRD.

   Fase 2: Indivíduos com um dos seguintes:

   • Coorte 1: r/r B-ALL, definida como evidência morfológica de doença em BM (5% ou mais linfoblastos por morfologia) e:

     • Primeira ou maior recidiva medular, ou
     • Qualquer recidiva medular após HSCT alogênico, ou
     • Refratário primário definido como não atingir CR ou CRi após 2 ou mais regimes de indução separados (ou quimiorrefratário como não atingir CR/CRi após 1 ciclo de quimioterapia padrão para leucemia recidivante), ou
     • Inelegível para HSCT alogênico.

   • Coorte 2: MRD+ B-ALL, definido como:

     • < 5% de linfoblastos por morfologia com,
     • MRD detectado por um ensaio validado em uma frequência de 1 x10-4 ou superior em células da BM. Indivíduos elegíveis para inclusão na Coorte 2 são aqueles com CR2 morfológico positivo para MRD após a reindução, quando estes indivíduos tiveram anteriormente uma recaída precoce (< 36 meses) após a quimioterapia de primeira linha. Indivíduos que estão em CR3 morfológico MRD+ e posterior, independentemente do tempo de recaída em linhagens anteriores, também são elegíveis. Indivíduos que estão em recaída morfológica na triagem (r/r B-ALL) e se tornam MRD+ após a quimioterapia intermediária também são elegíveis para tratamento na Coorte 2.
   • Coorte 3: r/r B-NHL (DLBCL, BL ou PMBCL), definido como doença mensurável após 1 ou mais linhas de quimioterapia e/ou falha no HSCT ou inelegibilidade para HSCT.

   Nota: Indivíduos B-NHL com envolvimento de linfoma secundário do SNC são elegíveis, no entanto, a seleção de indivíduos deve considerar fatores de risco clínicos para EAs neurológicos graves e opções alternativas de tratamento. Os indivíduos só devem ser inscritos se o investigador considerar que o benefício potencial supera o risco para o indivíduo.

8. Indivíduos com ALL positivo para o cromossomo Filadélfia são elegíveis se forem intolerantes ou tiverem falhado em uma ou mais linhas de terapia com inibidores de tirosina-quinase (TKI) ou se a terapia com TKI for contraindicada.

9. Função adequada dos órgãos, definida como:

   • Função adequada de BM para receber quimioterapia LD, conforme avaliado pelo investigador.
   • Indivíduo com função renal adequada, definida como:

   Creatinina sérica com base na idade/sexo conforme descrito abaixo. Indivíduos que não atendem aos critérios, mas que apresentam depuração de creatinina ou taxa de filtração glomerular (TFG) de radioisótopos > 70 mL/min/1,73 m2 são elegíveis.• Alanina aminotransferase (ALT) ≤ 5 x limite superior do normal (LSN) e bilirrubina total < 2,0 mg/dL (ou < 3,0 mg/dL para indivíduos com síndrome de Gilbert ou infiltração leucêmica/linfomatosa do fígado).

   • Função pulmonar adequada, definida como dispneia ≤ Grau 1 de acordo com os Critérios Comuns de Toxicidade para Eventos Adversos (CTCAE) e saturação de oxigênio (SaO2) ≥ 92% em ar ambiente.
   • Função cardíaca adequada, definida como fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) ≥ 40%, avaliada por ecocardiograma (ECO) ou varredura de aquisição múltipla (MUGA) dentro de 4 semanas antes da leucaférese.
10. Acesso vascular adequado para procedimento de leucaférese.
11. Os participantes devem concordar em usar métodos contraceptivos eficazes

Critério de exclusão:

A presença de qualquer um dos seguintes excluirá um sujeito da inscrição:

1. O sujeito tem qualquer condição médica significativa, anormalidade laboratorial ou doença psiquiátrica que impeça o sujeito de participar do estudo.
2. O sujeito tem qualquer condição, incluindo a presença de anormalidades laboratoriais, que colocam o sujeito em risco inaceitável se ele/ela participar do estudo.
3. O sujeito tem qualquer condição que confunda a capacidade de interpretar os dados do estudo.
4. Sujeito com história de outra malignidade primária que não esteve em remissão por pelo menos 2 anos antes da inscrição.
5. Os indivíduos que receberam terapia direcionada a CD19 anterior devem ter a doença positiva para CD19 confirmada desde a conclusão da terapia direcionada a CD19 anterior.
6. Células T CAR anteriores ou outra terapia com células T geneticamente modificadas.
7. Indivíduo com histórico anterior ou infecção ativa por hepatite B, hepatite C ou vírus da imunodeficiência humana (HIV).
8. Indivíduos com infecções fúngicas, bacterianas, virais ou outras infecções sistêmicas não controladas (incluindo tuberculose), apesar dos antibióticos apropriados ou outro tratamento no momento da leucaférese ou infusão de JCAR017.
9. O sujeito tem presença de doença do enxerto contra o hospedeiro (GVHD) aguda ou crônica.
10. Indivíduo com doença autoimune ativa que requer terapia imunossupressora.
11. O sujeito tem distúrbios cardíacos (CTCAE versão 4.03 Grau 3 ou 4) nos últimos 6 meses.
12. Sujeito com síndrome genética concomitante, com exceção da síndrome de Down.
13. Indivíduo com doença ativa do SNC e deterioração neurológica significativa. Indivíduos com envolvimento do SNC-2 ou CNS-3 são elegíveis desde que sejam assintomáticos e não tenham deterioração neurológica significativa e, na opinião do investigador do estudo, a carga de doença do SNC pode ser controlada até a infusão de JCAR017.
14. Indivíduo com histórico ou presença de patologia do SNC clinicamente relevante, como epilepsia, convulsão, paresia, afasia, acidente vascular cerebral, edema cerebral, lesões cerebrais graves, demência, doença de Parkinson, doença cerebelar, síndrome cerebral orgânica ou psicose.
15. O sujeito está grávida ou amamentando.

16. O sujeito usou o seguinte:

    • Doses terapêuticas de corticosteroides (definidas como > 0,4 ​​mg/kg máximo de 20 mg/dia de prednisona ou equivalente) dentro de 7 dias antes da leucaférese ou 72 horas antes da infusão de JCAR017. Substituição fisiológica, esteroides tópicos e inalatórios são permitidos.
    • A quimioterapia de baixa dose (por exemplo, vincristina, rituximabe, ciclofosfamida ≤ 300 mg/m2) administrada após a leucaférese para manter o controle da doença deve ser interrompida ≥ 7 dias antes da quimioterapia LD.
    • Agentes quimioterápicos citotóxicos que não são considerados linfotóxicos dentro de 1 semana antes da leucaférese. Agentes anticancerígenos orais são permitidos se pelo menos 3 meias-vidas tiverem decorrido antes da leucaférese.
    • Agentes quimioterápicos linfotóxicos (por exemplo, ciclofosfamida, ifosfamida, bendamustina) dentro de 2 semanas antes da leucaférese.
    • Agentes experimentais dentro de 4 semanas antes da leucaférese, a menos que nenhuma resposta ou DP seja documentada na terapia experimental e pelo menos 3 meias-vidas tenham decorrido antes da leucaférese.
    • Terapias imunossupressoras dentro de 4 semanas antes da leucaférese e infusão de JCAR017 (por exemplo, inibidores de calcineurina, metotrexato ou outros quimioterápicos, micofenolato, rapamicina, talidomida, anticorpos imunossupressores como fator de necrose antitumoral [TNF], anti-IL-6 ou anti-IL- 6R).
    • Infusões de linfócitos de doadores (DLI) dentro de 6 semanas antes da infusão de JCAR017.
    • Radiação dentro de 6 semanas antes da leucaférese. Os indivíduos devem ter DP em lesões irradiadas ou ter lesões não irradiadas adicionais para serem elegíveis. A radiação para uma única lesão, se houver lesões mensuráveis ​​não irradiadas adicionais, é permitida até 2 semanas antes da leucaférese.
    • TCTH alogênico até 90 dias antes da leucaférese.
17. Invasão tumoral de vasos venosos ou arteriais (somente indivíduos B-NHL).
18. Trombose Venosa Profunda (TVP) ou Embolia Pulmonar (EP) dentro de 3 meses antes da leucaférese. Indivíduos com TVP ou EP que ocorreram por mais de 3 meses antes da leucaférese, que ainda requerem níveis terapêuticos contínuos de terapia anticoagulante, também são excluídos.
19. Existência de clone(s) CD19-negativo(s) de células de leucemia