Un estudio para evaluar la seguridad y eficacia de JCAR017 en sujetos pediátricos con leucemia linfoblástica aguda de células B (B-ALL) y linfoma no Hodgkin de células B (B-NHL) en recaída/refractaria (r/r)

Criterios de inclusión:

Los sujetos deben cumplir con los siguientes criterios para ser inscritos en el estudio:

1. Fase 1: Sujeto < 18 años y peso ≥ 6 kg en el momento de firmar el formulario de consentimiento informado (ICF)/formulario de asentimiento informado (IAF).

   Fase 2: Sujeto ≤ 25 años y peso ≥ 6 kg en el momento de firmar el ICF/IAF.

2. El sujeto (cuando corresponda, padre/representante legal) debe comprender y proporcionar voluntariamente permiso a la ICF/IAF antes de realizar cualquier evaluación/procedimiento relacionado con el estudio.
3. El sujeto está dispuesto y es capaz de cumplir con el programa de visitas del estudio y otros requisitos del protocolo.
4. El investigador considera que el sujeto es apropiado para la terapia de células T adoptivas.
5. Evidencia de expresión de CD19 mediante citometría de flujo (sangre periférica o médula ósea) o inmunohistoquímica (biopsia de médula ósea)
6. El sujeto tiene una puntuación de Karnofsky de ≥ 50 (sujetos de ≥ 16 años) o una puntuación de Lansky ≥ 50 (sujetos de < 16 años).

7. Diagnóstico de LLA de células B o LNH de células B como se define a continuación:

   Fase 1: Sujetos con r/r B-ALL, definida como evidencia morfológica de enfermedad en BM (5% o más de linfoblastos por morfología) y cualquiera de los siguientes:

   • Primera o mayor recidiva medular, o
   • Cualquier recaída en la médula después de un HSCT alogénico, o
   • Refractario primario definido como no lograr una RC o una RCi después de 2 o más regímenes de inducción separados (o quimiorrefractario como no lograr una RC/RCi después de 1 ciclo de quimioterapia estándar para la leucemia recidivante), o
   • No elegible para HSCT alogénico Nota: Los sujetos se incluirán independientemente del estado de MRD.

   Fase 2: Sujetos con uno de los siguientes:

   • Cohorte 1: r/r B-ALL, definida como evidencia morfológica de enfermedad en BM (5% o más de linfoblastos por morfología) y:

     • Primera o mayor recidiva medular, o
     • Cualquier recaída en la médula después de un HSCT alogénico, o
     • Refractario primario definido como no lograr una RC o una RCi después de 2 o más regímenes de inducción separados (o quimiorrefractario como no lograr una RC/RCi después de 1 ciclo de quimioterapia estándar para la leucemia recidivante), o
     • No elegible para HSCT alogénico.

   • Cohorte 2: MRD+ B-ALL, definida como:

     • < 5% de linfoblastos por morfología con,
     • MRD detectado por un ensayo validado a una frecuencia de 1 x10-4 o mayor en células de MO. Los sujetos elegibles para la inscripción en la Cohorte 2 son aquellos con CR2 morfológico positivo para MRD después de la reinducción cuando estos sujetos habían experimentado previamente una recaída temprana (< 36 meses) después de la quimioterapia de primera línea. Los sujetos que están en MRD+ morfológico CR3 y posteriores, independientemente del tiempo de recaída en líneas anteriores, también son elegibles. Los sujetos que están en recaída morfológica en la selección (r/r B-ALL) y se vuelven MRD+ después de la quimioterapia puente también son elegibles para el tratamiento en la Cohorte 2.
   • Cohorte 3: r/r B-NHL (DLBCL, BL o PMBCL), definida como enfermedad medible después de 1 o más líneas de quimioterapia y/o haber fallado el HSCT o no ser elegible para HSCT.

   Nota: Los sujetos con LNH-B con compromiso secundario de linfoma del SNC son elegibles; sin embargo, la selección de sujetos debe considerar los factores de riesgo clínicos de EA neurológicos graves y las opciones de tratamiento alternativas. Los sujetos solo deben inscribirse si el investigador considera que el beneficio potencial supera el riesgo para el sujeto.

8. Los sujetos con LLA con cromosoma Filadelfia positivo son elegibles si son intolerantes o no han respondido a una o más líneas de terapia con inhibidores de la tirosina quinasa (TKI) o si la terapia con TKI está contraindicada.

9. Función adecuada del órgano, definida como:

   • Función de BM adecuada para recibir quimioterapia LD según lo evaluado por el investigador.
   • Sujeto con función renal adecuada, que se define como:

   Creatinina sérica basada en la edad/género como se describe a continuación. Sujetos que no cumplen los criterios pero que tienen un aclaramiento de creatinina o una tasa de filtración glomerular (TFG) de radioisótopos > 70 ml/min/1,73 m2 son elegibles.• Alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 5 veces el límite superior normal (ULN) y bilirrubina total < 2,0 mg/dL (o < 3,0 mg/dL para sujetos con síndrome de Gilbert o infiltración leucémica/linfomatosa del hígado).

   • Función pulmonar adecuada, definida como disnea ≤ Grado 1 según los Criterios de Toxicidad Común para Eventos Adversos (CTCAE) y saturación de oxígeno (SaO2) ≥ 92% en aire ambiente.
   • Función cardíaca adecuada, definida como fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 40 % evaluada mediante ecocardiograma (ECHO) o escaneo de adquisición multi-gated (MUGA) dentro de las 4 semanas previas a la leucaféresis.
10. Acceso vascular adecuado para el procedimiento de leucoféresis.
11. Los participantes deben estar de acuerdo en usar métodos anticonceptivos efectivos.

Criterio de exclusión:

La presencia de cualquiera de los siguientes excluirá a un sujeto de la inscripción:

1. El sujeto tiene alguna afección médica significativa, anomalía de laboratorio o enfermedad psiquiátrica que le impediría participar en el estudio.
2. El sujeto tiene alguna afección, incluida la presencia de anomalías de laboratorio, que lo coloca en un riesgo inaceptable si participara en el estudio.
3. El sujeto tiene alguna condición que confunde la capacidad de interpretar los datos del estudio.
4. Sujeto con antecedentes de otra neoplasia maligna primaria que no haya estado en remisión durante al menos 2 años antes de la inscripción.
5. Los sujetos que hayan recibido terapia previa dirigida a CD19 deben tener enfermedad CD19 positiva confirmada desde que completaron la terapia anterior dirigida a CD19.
6. Terapia previa con células T CAR u otra terapia con células T modificadas genéticamente.
7. Sujeto con antecedentes o infección activa por hepatitis B, hepatitis C o virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
8. Sujetos con infecciones fúngicas, bacterianas, virales u otras infecciones sistémicas no controladas (incluida la tuberculosis) a pesar de los antibióticos apropiados u otro tratamiento en el momento de la leucoféresis o la infusión de JCAR017.
9. El sujeto tiene presencia de enfermedad de injerto contra huésped (EICH) aguda o crónica.
10. Sujeto con enfermedad autoinmune activa que requiere terapia inmunosupresora.
11. El sujeto tiene trastornos cardíacos (CTCAE versión 4.03 Grado 3 o 4) en los últimos 6 meses.
12. Sujeto con un síndrome genético concomitante, a excepción del síndrome de Down.
13. Sujeto con enfermedad activa del SNC y deterioro neurológico significativo. Los sujetos con compromiso del SNC-2 o SNC-3 son elegibles siempre que sean asintomáticos y no tengan un deterioro neurológico significativo y, en opinión del investigador del estudio, la carga de enfermedad del SNC se puede controlar hasta la infusión de JCAR017.
14. Sujeto con antecedentes o presencia de patología del SNC clínicamente relevante, como epilepsia, convulsiones, paresia, afasia, accidente cerebrovascular, edema cerebral, lesiones cerebrales graves, demencia, enfermedad de Parkinson, enfermedad cerebelosa, síndrome cerebral orgánico o psicosis.
15. El sujeto está embarazada o amamantando.

16. El sujeto ha utilizado lo siguiente:

    • Dosis terapéuticas de corticosteroides (definidas como > 0,4 ​​mg/kg máximo 20 mg/día de prednisona o equivalente) dentro de los 7 días previos a la leucoaféresis o 72 horas previos a la infusión de JCAR017. Se permiten esteroides fisiológicos de reemplazo, tópicos e inhalados.
    • La quimioterapia de dosis baja (p. ej., vincristina, rituximab, ciclofosfamida ≤ 300 mg/m2) administrada después de la leucoaféresis para mantener el control de la enfermedad debe suspenderse ≥ 7 días antes de la quimioterapia LD.
    • Agentes quimioterapéuticos citotóxicos que no se consideran linfotóxicos dentro de la semana anterior a la leucoaféresis. Los agentes anticancerígenos orales están permitidos si han transcurrido al menos 3 semividas antes de la leucoaféresis.
    • Agentes quimioterapéuticos linfotóxicos (p. ej., ciclofosfamida, ifosfamida, bendamustina) dentro de las 2 semanas previas a la leucoféresis.
    • Agentes experimentales dentro de las 4 semanas anteriores a la leucoféresis a menos que no se documente una respuesta o EP en la terapia experimental y hayan transcurrido al menos 3 semividas antes de la leucoféresis.
    • Terapias inmunosupresoras dentro de las 4 semanas previas a la leucoaféresis y la infusión de JCAR017 (p. ej., inhibidores de la calcineurina, metotrexato u otros quimioterapéuticos, micofenolato, rapamicina, talidomida, anticuerpos inmunosupresores como el factor de necrosis antitumoral [TNF], anti-IL-6 o anti-IL- 6R).
    • Infusiones de linfocitos de donantes (DLI) dentro de las 6 semanas anteriores a la infusión de JCAR017.
    • Radiación dentro de las 6 semanas previas a la leucoféresis. Los sujetos deben tener EP en lesiones irradiadas o tener lesiones no irradiadas adicionales para ser elegibles. La radiación a una lesión única, si hay lesiones medibles no irradiadas adicionales, se permite hasta 2 semanas antes de la leucoaféresis.
    • HSCT alogénico dentro de los 90 días previos a la leucaféresis.
17. Invasión tumoral de vasos venosos o arteriales (solo sujetos B-NHL).
18. Trombosis venosa profunda (TVP) o embolia pulmonar (EP) en los 3 meses anteriores a la leucoaféresis. También se excluyen los sujetos con TVP o EP que ocurrieron más de 3 meses antes de la leucaféresis, que aún requieren niveles terapéuticos continuos de terapia anticoagulante.
19. Existencia de clon(es) negativo(s) para CD19 de células leucémicas