Tutkimus JCAR017:n turvallisuuden ja tehon arvioimiseksi lapsipotilailla, joilla on uusiutunut/refraktorinen (r/r) B-solujen akuutti lymfoblastinen leukemia (B-ALL) ja B-soluinen non-Hodgkin-lymfooma (B-NHL)

Sisällyttämiskriteerit:

Tutkittavien on täytettävä seuraavat kriteerit, jotta he voivat osallistua tutkimukseen:

1. Vaihe 1: Koehenkilö on alle 18-vuotias ja painaa ≥ 6 kg tietoisen suostumuslomakkeen (ICF) / tietoisen suostumuslomakkeen (IAF) allekirjoitushetkellä.

   Vaihe 2: Kohde on ≤ 25-vuotias ja painaa ≥ 6 kg ICF/IAF:n allekirjoitushetkellä.

2. Tutkittavan (tarvittaessa vanhemman/laillisen edustajan) on ymmärrettävä ICF/IAF ja annettava sille vapaaehtoisesti lupa ennen tutkimukseen liittyvien arvioiden/menettelyjen suorittamista.
3. Tutkittava on halukas ja kykenevä noudattamaan opintovierailuaikataulua ja muita protokollavaatimuksia.
4. Tutkija katsoo, että kohde on sopiva adoptiiviseen T-soluhoitoon.
5. Todisteet CD19:n ilmentymisestä virtaussytometrian (perifeerinen veri tai luuydin) tai immunohistokemian (luuytimen biopsia) kautta
6. Koehenkilön Karnofsky-pistemäärä on ≥ 50 (koehenkilöt ≥ 16-vuotiaat) tai Lansky-pisteet ≥ 50 (koehenkilöt < 16-vuotiaat).

7. B-solujen ALL:n tai B-solujen NHL:n diagnoosi, kuten alla on määritelty:

   Vaihe 1: Koehenkilöt, joilla on r/r B-ALL, määritelty morfologiseksi todisteeksi keuhkoputken taudista (5 % tai suurempi lymfoblasti morfologian mukaan) ja jompikumpi seuraavista:

   • Ensimmäinen tai suurempi luuytimen uusiutuminen tai
   • Mikä tahansa luuytimen uusiutuminen allogeenisen HSCT:n jälkeen tai
   • Primaarinen refraktaarinen, joka määritellään siten, että se ei saavuta CR- tai CRi-arvoa kahden tai useamman erillisen induktiohoidon jälkeen (tai kemorefraktaarinen, koska CR/CRi:tä ei saavuteta yhden relapsoituneen leukemian tavanomaisen kemoterapiasyklin jälkeen), tai
   • Ei kelpaa allogeeniseen HSCT:hen Huomautus: Koehenkilöt otetaan mukaan MRD-tilasta riippumatta.

   Vaihe 2: Aiheet, joilla on jokin seuraavista:

   • Kohortti 1: r/r B-ALL, joka määritellään morfologiseksi todisteeksi sairaudesta BM:ssä (5 % tai suurempi lymfoblasti morfologian mukaan) ja joko:

     • Ensimmäinen tai suurempi luuytimen uusiutuminen tai
     • Mikä tahansa luuytimen uusiutuminen allogeenisen HSCT:n jälkeen tai
     • Primaarinen refraktaarinen, joka määritellään siten, että se ei saavuta CR- tai CRi-arvoa kahden tai useamman erillisen induktiohoidon jälkeen (tai kemorefraktaarinen, koska CR/CRi:tä ei saavuteta yhden relapsoituneen leukemian tavanomaisen kemoterapiasyklin jälkeen), tai
     • Ei kelpaa allogeeniseen HSCT:hen.

   • Kohortti 2: MRD+ B-ALL, määritelty seuraavasti:

     • < 5 % lymfoblasteja morfologian mukaan,
     • MRD havaitaan validoidulla määrityksellä tiheydellä 1 x 10-4 tai enemmän BM-soluissa. Kohorttiin 2 voidaan ottaa ne koehenkilöt, joilla on MRD-positiivinen morfologinen CR2 uudelleeninduktion jälkeen, kun näillä koehenkilöillä oli aiemmin ollut varhainen relapsi (< 36 kuukautta) ensimmäisen linjan kemoterapian jälkeen. Koehenkilöt, joilla on MRD+ morfologinen CR3 tai myöhempi, riippumatta aikaisemmissa linjoissa uusiutumisen ajasta, ovat myös kelvollisia. Kohortin 2 hoitoon voivat saada myös koehenkilöt, joilla on morfologinen uusiutuminen seulonnassa (r/r B-ALL) ja joista tulee MRD+ siltakemoterapian jälkeen.
   • Kohortti 3: r/r B-NHL (DLBCL, BL tai PMBCL), joka määritellään mitattavissa olevaksi sairaudeksi yhden tai useamman kemoterapiasarjan jälkeen ja/tai jos HSCT on epäonnistunut tai se ei ole kelvollinen HSCT:hen.

   Huomautus: B-NHL-potilaat, joilla on sekundaarinen keskushermoston lymfooma, ovat kelvollisia, mutta kohteiden valinnassa on otettava huomioon kliiniset riskitekijät vakaville neurologisille haittavaikutuksille ja vaihtoehtoiset hoitovaihtoehdot. Koehenkilöt tulisi ottaa mukaan vain, jos tutkija katsoo, että mahdollinen hyöty on tutkittavalle koituvaa riskiä suurempi.

8. Potilaat, joilla on Philadelphia-kromosomipositiivinen ALL, ovat kelvollisia, jos he eivät siedä yhtä tai useampaa tyrosiinikinaasi-inhibiittorihoitoa (TKI) tai jos he ovat epäonnistuneet tai jos TKI-hoito on vasta-aiheista.

9. Riittävä elimen toiminta, joka määritellään seuraavasti:

   • Riittävä BM-toiminta LD-kemoterapian saamiseksi tutkijan arvioiden mukaan.
   • Kohde, jolla on riittävä munuaisten toiminta, joka määritellään seuraavasti:

   Seerumin kreatiniini iän/sukupuolen perusteella alla kuvatulla tavalla. Potilaat, jotka eivät täytä kriteerejä, mutta joiden kreatiniinipuhdistuma tai radioisotooppien glomerulussuodatusnopeus (GFR) > 70 ml/min/1,73 m2 ovat tukikelpoisia.• Alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 5 x normaalin yläraja (ULN) ja kokonaisbilirubiini < 2,0 mg/dl (tai < 3,0 mg/dl henkilöillä, joilla on Gilbertin oireyhtymä tai maksan leukeeminen/lymfomatoottinen infiltraatio).

   • Riittävä keuhkojen toiminta, joka määritellään ≤ asteen 1 hengenahdoksi haittatapahtumien yleisten toksisuuskriteerien (CTCAE) mukaan ja happisaturaatio (SaO2) ≥ 92 % huoneilmasta.
   • Riittävä sydämen toiminta, joka määritellään vasemman kammion ejektiofraktioksi (LVEF) ≥ 40 % määritettynä sydämen kaikututkimuksella (ECHO) tai moniporttikuvauksella (MUGA) neljän viikon aikana ennen leukafereesia.
10. Riittävä vaskulaarinen pääsy leukafereesitoimenpiteeseen.
11. Osallistujien on suostuttava tehokkaan ehkäisyn käyttöön

Poissulkemiskriteerit:

Jokin seuraavista sulkee aiheen pois ilmoittautumisesta:

1. Tutkittavalla on jokin merkittävä sairaus, laboratoriopoikkeavuus tai psykiatrinen sairaus, joka estäisi koehenkilöä osallistumasta tutkimukseen.
2. Tutkittavalla on mikä tahansa tila, mukaan lukien laboratoriopoikkeamat, mikä asettaa koehenkilölle kohtuuttoman riskin, jos hän osallistuu tutkimukseen.
3. Tutkittavalla on jokin tila, joka häiritsee kykyä tulkita tutkimuksen tietoja.
4. Potilaalla, jolla on ollut jokin muu primaarinen pahanlaatuinen kasvain, joka ei ole ollut remissiossa vähintään 2 vuoteen ennen ilmoittautumista.
5. Koehenkilöillä, jotka ovat saaneet aikaisempaa CD19-kohdennettua hoitoa, on oltava CD19-positiivinen sairaus varmistettu aiemman CD19-kohdennettu hoidon päättymisen jälkeen.
6. Aikaisempi CAR T-soluhoito tai muu geneettisesti muunneltu T-soluhoito.
7. Potilas, jolla on aiempi tai aktiivinen hepatiitti B-, hepatiitti C- tai ihmisen immuunikatovirusinfektio (HIV).
8. Potilaat, joilla on hallitsematon systeeminen sieni-, bakteeri-, virus- tai muu infektio (mukaan lukien tuberkuloosi) asianmukaisista antibiooteista tai muusta hoidosta leukafereesin tai JCAR017-infuusion aikana.
9. Kohdehenkilöllä on akuutti tai krooninen käänteishyljintäsairaus (GVHD).
10. Potilas, jolla on aktiivinen autoimmuunisairaus, joka vaatii immunosuppressiivista hoitoa.
11. Tutkittavalla on sydänvikoja (CTCAE-versio 4.03, aste 3 tai 4) viimeisen 6 kuukauden aikana.
12. Potilas, jolla on samanaikainen geneettinen oireyhtymä, lukuun ottamatta Downin oireyhtymää.
13. Kohde, jolla on aktiivinen keskushermostosairaus ja merkittävä neurologinen heikkeneminen. Koehenkilöt, joilla on vaikutusta CNS-2:een tai CNS-3:een, ovat kelvollisia edellyttäen, että he ovat oireettomia eivätkä heillä ole merkittävää neurologista heikkenemistä ja tutkimuksen tutkijan mielestä keskushermoston sairauden aiheuttamaa taakkaa voidaan hallita JCAR017-infuusioon asti.
14. Potilas, jolla on tai on kliinisesti merkittävä keskushermoston patologia, kuten epilepsia, kohtaus, pareesi, afasia, aivohalvaus, aivoturvotus, vakavat aivovammat, dementia, Parkinsonin tauti, pikkuaivotauti, orgaaninen aivosyndrooma tai psykoosi.
15. Kohde on raskaana tai imettää.

16. Aihe on käyttänyt seuraavaa:

    • Kortikosteroidien terapeuttiset annokset (määritelty > 0,4 ​​mg/kg enintään 20 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa) 7 päivän aikana ennen leukafereesia tai 72 tuntia ennen JCAR017-infuusiota. Fysiologiset korvaavat, paikalliset ja inhaloitavat steroidit ovat sallittuja.
    • Pieniannoksinen kemoterapia (esim. vinkristiini, rituksimabi, syklofosfamidi ≤ 300 mg/m2), joka annetaan leukafereesin jälkeen sairauden hallinnan ylläpitämiseksi, on lopetettava ≥ 7 päivää ennen LD-kemoterapiaa.
    • Sytotoksiset kemoterapeuttiset aineet, joita ei pidetä lymfotoksisina 1 viikon aikana ennen leukafereesia. Suun kautta otettavat syöpälääkkeet ovat sallittuja, jos vähintään 3 puoliintumisaikaa on kulunut ennen leukafereesia.
    • Lymfotoksiset kemoterapeuttiset aineet (esim. syklofosfamidi, ifosfamidi, bendamustiini) 2 viikon sisällä ennen leukafereesia.
    • Kokeelliset aineet 4 viikon sisällä ennen leukafereesia, ellei kokeellisessa hoidossa ole dokumentoitu vastetta tai PD:tä ja vähintään 3 puoliintumisaikaa on kulunut ennen leukafereesia.
    • Immunosuppressiiviset hoidot 4 viikon sisällä ennen leukafereesia ja JCAR017-infuusiota (esim. kalsineuriini-inhibiittorit, metotreksaatti tai muut kemoterapeuttiset aineet, mykofenolaatti, rapamysiini, talidomidi, immunosuppressiiviset vasta-aineet, kuten kasvainnekroosin vasta-aineet, kuten antituumorinekroositekijä [T-IL-6] 6R).
    • Luovuttajalymfosyytti-infuusiot (DLI) 6 viikon sisällä ennen JCAR017-infuusiota.
    • Säteily 6 viikon sisällä ennen leukafereesia. Koehenkilöillä on oltava PD säteilytetyissä leesioissa tai muita säteilyttämättömiä leesioita, jotta he voivat olla kelvollisia. Säteily yksittäiseen leesioon, jos muita säteilyttämättömiä, mitattavissa olevia leesioita esiintyy, on sallittu 2 viikkoa ennen leukafereesia.
    • Allogeeninen HSCT 90 päivän sisällä ennen leukafereesia.
17. Laskimo- tai valtimosuonien tuumoriinvaasio (vain B-NHL-potilaat).
18. Syvä laskimotromboosi (DVT) tai keuhkoembolia (PE) 3 kuukauden sisällä ennen leukafereesia. Potilaat, joilla on DVT tai PE, joita esiintyi yli 3 kuukautta ennen leukafereesia ja jotka edelleen tarvitsevat jatkuvaa terapeuttista antikoagulaatiohoitoa, on myös suljettu pois.
19. Leukemiasolujen CD19-negatiivisen kloonin (kloonien) olemassaolo