Eine Studie zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von JCAR017 bei pädiatrischen Patienten mit rezidivierter/refraktärer (r/r) akuter lymphatischer B-Zell-Leukämie (B-ALL) und B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom (B-NHL)

Einschlusskriterien:

Die Probanden müssen die folgenden Kriterien erfüllen, um in die Studie aufgenommen zu werden:

1. Phase 1: Proband < 18 Jahre alt und wiegt zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung (ICF)/Einwilligungserklärung (IAF) ≥ 6 kg.

   Phase 2: Proband ≤ 25 Jahre alt und wiegt zum Zeitpunkt der Unterzeichnung des ICF/IAF ≥ 6 kg.

2. Der Proband (falls zutreffend, Elternteil/gesetzlicher Vertreter) muss verstehen und dem ICF/IAF freiwillig die Erlaubnis erteilen, bevor er studienbezogene Bewertungen/Verfahren durchführt.
3. Der Proband ist bereit und in der Lage, den Studienbesuchsplan und andere Protokollanforderungen einzuhalten.
4. Der Prüfer ist der Ansicht, dass das Subjekt für eine adoptive T-Zelltherapie geeignet ist.
5. Nachweis der CD19-Expression mittels Durchflusszytometrie (peripheres Blut oder Knochenmark) oder Immunhistochemie (Knochenmarkbiopsie)
6. Der Proband hat einen Karnofsky-Score von ≥ 50 (Probanden ≥ 16 Jahre alt) oder einen Lansky-Score ≥ 50 (Probanden < 16 Jahre alt).

7. Diagnose einer B-Zell-ALL oder B-Zell-NHL wie unten definiert:

   Phase 1: Patienten mit r/r B-ALL, definiert als morphologische Anzeichen einer Erkrankung bei BM (5 % oder mehr Lymphoblasten nach Morphologie) und einem der folgenden:

   • Erster oder größerer Markrückfall oder
   • Jeder Markrückfall nach allogener HSCT oder
   • Primär refraktär definiert als Nichterreichen einer CR oder CRi nach 2 oder mehr separaten Induktionsregimen (oder chemorefraktär als Nichterreichen einer CR/CRi nach 1 Zyklus einer Standard-Chemotherapie bei rezidivierender Leukämie) oder
   • Für allogene HSCT nicht geeignet. Hinweis: Die Probanden werden unabhängig vom MRD-Status eingeschlossen.

   Phase 2: Probanden mit einem der folgenden:

   • Kohorte 1: r/r B-ALL, definiert als morphologische Anzeichen einer Erkrankung bei BM (5 % oder mehr Lymphoblasten nach Morphologie) und entweder:

     • Erster oder größerer Markrückfall oder
     • Jeder Markrückfall nach allogener HSCT oder
     • Primär refraktär definiert als Nichterreichen einer CR oder CRi nach 2 oder mehr separaten Induktionsregimen (oder chemorefraktär als Nichterreichen einer CR/CRi nach 1 Zyklus einer Standard-Chemotherapie bei rezidivierender Leukämie) oder
     • Nicht geeignet für allogene HSCT.

   • Kohorte 2: MRD+ B-ALL, definiert als:

     • < 5 % Lymphoblasten nach Morphologie mit,
     • Durch einen validierten Assay nachgewiesene MRD mit einer Häufigkeit von 1 x 10-4 oder mehr in BM-Zellen. Patienten, die für die Aufnahme in Kohorte 2 in Frage kommen, sind Patienten mit MRD-positivem morphologischem CR2 nach erneuter Induktion, wenn diese Patienten zuvor einen frühen Rückfall (< 36 Monate) nach der Erstlinien-Chemotherapie erlitten hatten. Patienten, die sich in MRD+ morphologischem CR3 und höher befinden, sind unabhängig von der Zeit bis zum Rückfall in früheren Linien ebenfalls förderfähig. Patienten, die beim Screening einen morphologischen Rückfall aufweisen (r/r B-ALL) und nach einer Überbrückungschemotherapie MRD+ werden, sind ebenfalls für eine Behandlung in Kohorte 2 geeignet.
   • Kohorte 3: r/r B-NHL (DLBCL, BL oder PMBCL), definiert als messbare Erkrankung nach 1 oder mehreren Chemotherapielinien und/oder erfolgloser HSZT oder ungeeignet für HSZT.

   Hinweis: B-NHL-Patienten mit sekundärer Beteiligung des ZNS-Lymphoms sind teilnahmeberechtigt, jedoch müssen bei der Auswahl der Patienten klinische Risikofaktoren für schwere neurologische UE und alternative Behandlungsoptionen berücksichtigt werden. Probanden sollten nur aufgenommen werden, wenn der Prüfarzt der Ansicht ist, dass der potenzielle Nutzen das Risiko für den Probanden überwiegt.

8. Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiver ALL sind geeignet, wenn sie eine oder mehrere Linien der Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI)-Therapie nicht vertragen oder versagt haben oder wenn die TKI-Therapie kontraindiziert ist.

9. Ausreichende Organfunktion, definiert als:

   • Angemessene BM-Funktion, um eine LD-Chemotherapie zu erhalten, wie vom Prüfarzt beurteilt.
   • Proband mit ausreichender Nierenfunktion, die definiert ist als:

   Serumkreatinin basierend auf Alter/Geschlecht wie unten beschrieben. Patienten, die die Kriterien nicht erfüllen, aber eine Kreatinin-Clearance oder eine glomeruläre Radioisotopenfiltrationsrate (GFR) > 70 ml/min/1,73 aufweisen m2 sind förderfähig.• Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) und Gesamtbilirubin < 2,0 mg/dl (oder < 3,0 mg/dl bei Patienten mit Gilbert-Syndrom oder leukämischer/lymphomatöser Infiltration der Leber).

   • Angemessene Lungenfunktion, definiert als Dyspnoe ≤ Grad 1 gemäß Common Toxicity Criteria for Adverse Events (CTCAE) und Sauerstoffsättigung (SaO2) ≥ 92 % in Raumluft.
   • Angemessene Herzfunktion, definiert als linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 40 %, beurteilt durch Echokardiogramm (ECHO) oder Multi-Gated Acquisition Scan (MUGA) innerhalb von 4 Wochen vor der Leukapherese.
10. Angemessener Gefäßzugang für das Leukaphereseverfahren.
11. Die Teilnehmer müssen sich bereit erklären, eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden

Ausschlusskriterien:

Das Vorhandensein einer der folgenden Eigenschaften schließt ein Fach von der Einschreibung aus:

1. Das Subjekt hat einen signifikanten medizinischen Zustand, eine Laboranomalie oder eine psychiatrische Erkrankung, die das Subjekt von der Teilnahme an der Studie abhalten würde.
2. Der Proband hat einen Zustand, einschließlich des Vorhandenseins von Laboranomalien, der den Probanden einem unannehmbaren Risiko aussetzt, wenn er/sie an der Studie teilnehmen würde.
3. Das Subjekt hat einen Zustand, der die Fähigkeit, Daten aus der Studie zu interpretieren, beeinträchtigt.
4. Subjekt mit einer Vorgeschichte einer anderen primären Malignität, die mindestens 2 Jahre vor der Einschreibung nicht in Remission war.
5. Patienten, die zuvor eine gegen CD19 gerichtete Therapie erhalten haben, müssen seit Abschluss der vorherigen gegen CD19 gerichteten Therapie eine CD19-positive Krankheit bestätigt haben.
6. Vorherige CAR-T-Zell- oder andere genetisch modifizierte T-Zell-Therapie.
7. Subjekt mit einer Vorgeschichte oder aktiven Hepatitis B-, Hepatitis C- oder HIV-Infektion (Human Immunodeficiency Virus).
8. Patienten mit unkontrollierter systemischer Pilz-, Bakterien-, Virus- oder anderer Infektion (einschließlich Tuberkulose) trotz geeigneter Antibiotika oder anderer Behandlung zum Zeitpunkt der Leukapherese oder JCAR017-Infusion.
9. Das Subjekt hat eine akute oder chronische Graft-versus-Host-Krankheit (GVHD).
10. Subjekt mit aktiver Autoimmunerkrankung, das eine immunsuppressive Therapie erfordert.
11. Das Subjekt hat innerhalb der letzten 6 Monate Herzerkrankungen (CTCAE-Version 4.03 Grad 3 oder 4).
12. Subjekt mit einem begleitenden genetischen Syndrom, mit Ausnahme des Down-Syndroms.
13. Subjekt mit aktiver ZNS-Erkrankung und signifikanter neurologischer Verschlechterung. Patienten mit ZNS-2- oder CNS-3-Beteiligung sind geeignet, sofern sie asymptomatisch sind und keine signifikante neurologische Verschlechterung aufweisen und nach Meinung des Prüfarztes die ZNS-Erkrankungslast bis zur JCAR017-Infusion kontrolliert werden kann.
14. Subjekt mit einer Vorgeschichte oder Anwesenheit einer klinisch relevanten ZNS-Pathologie wie Epilepsie, Krampfanfall, Parese, Aphasie, Schlaganfall, Hirnödem, schwere Hirnverletzungen, Demenz, Parkinson-Krankheit, Kleinhirnerkrankung, organisches Hirnsyndrom oder Psychose.
15. Das Subjekt ist schwanger oder stillt.

16. Betreff hat Folgendes verwendet:

    • Therapeutische Dosen von Kortikosteroiden (definiert als > 0,4 ​​mg/kg, maximal 20 mg/Tag Prednison oder Äquivalent) innerhalb von 7 Tagen vor der Leukapherese oder 72 Stunden vor der Infusion von JCAR017. Physiologischer Ersatz, topische und inhalative Steroide sind erlaubt.
    • Eine Niedrigdosis-Chemotherapie (z. B. Vincristin, Rituximab, Cyclophosphamid ≤ 300 mg/m2), die nach einer Leukapherese verabreicht wird, um die Krankheitskontrolle aufrechtzuerhalten, muss ≥ 7 Tage vor der LD-Chemotherapie abgebrochen werden.
    • Zytotoxische Chemotherapeutika, die innerhalb von 1 Woche vor der Leukapherese nicht als lymphotoxisch gelten. Orale Antikrebsmittel sind erlaubt, wenn mindestens 3 Halbwertszeiten vor der Leukapherese verstrichen sind.
    • Lymphotoxische Chemotherapeutika (z. B. Cyclophosphamid, Ifosfamid, Bendamustin) innerhalb von 2 Wochen vor der Leukapherese.
    • Experimentelle Wirkstoffe innerhalb von 4 Wochen vor der Leukapherese, es sei denn, es wird kein Ansprechen oder PD auf die experimentelle Therapie dokumentiert und vor der Leukapherese sind mindestens 3 Halbwertszeiten verstrichen.
    • Immunsuppressive Therapien innerhalb von 4 Wochen vor Leukapherese und JCAR017-Infusion (z. B. Calcineurin-Inhibitoren, Methotrexat oder andere Chemotherapeutika, Mycophenolat, Rapamycin, Thalidomid, immunsuppressive Antikörper wie Anti-Tumor-Nekrose-Faktor [TNF], Anti-IL-6 oder Anti-IL- 6R).
    • Spender-Lymphozyten-Infusionen (DLI) innerhalb von 6 Wochen vor der JCAR017-Infusion.
    • Bestrahlung innerhalb von 6 Wochen vor Leukapherese. Die Probanden müssen PD in bestrahlten Läsionen haben oder zusätzliche nicht bestrahlte Läsionen haben, um förderfähig zu sein. Die Bestrahlung einer einzelnen Läsion ist, wenn zusätzliche unbestrahlte, messbare Läsionen vorhanden sind, bis zu 2 Wochen vor der Leukapherese zulässig.
    • Allogene HSCT innerhalb von 90 Tagen vor der Leukapherese.
17. Tumorinvasion venöser oder arterieller Gefäße (nur B-NHL-Patienten).
18. Tiefe Venenthrombose (TVT) oder Lungenembolie (PE) innerhalb von 3 Monaten vor der Leukapherese. Patienten mit TVT oder LE, die länger als 3 Monate vor der Leukapherese auftraten und die weiterhin eine Antikoagulationstherapie in therapeutischer Höhe benötigen, sind ebenfalls ausgeschlossen.
19. Vorhandensein von CD19-negativen Klonen von Leukämiezellen