En studie for å evaluere sikkerheten og effekten av JCAR017 hos pediatriske personer med tilbakefall/refraktær (r/r) B-celle akutt lymfatisk leukemi (B-ALL) og B-celle non-Hodgkin lymfom (B-NHL)

Inklusjonskriterier:

Emner må tilfredsstille følgende kriterier for å bli registrert i studiet:

1. Fase 1: Forsøksperson < 18 år og veier ≥ 6 kg ved signering av skjemaet for informert samtykke (ICF)/skjemaet for informert samtykke (IAF).

   Fase 2: Forsøksperson ≤ 25 år og veier ≥ 6 kg på tidspunktet for signering av ICF/IAF.

2. Forsøkspersonen (når det er aktuelt, foreldre/juridisk representant) må forstå og frivillig gi tillatelse til ICF/IAF før det utføres noen studierelaterte vurderinger/prosedyrer.
3. Emnet er villig og i stand til å overholde studiebesøksplanen og andre protokollkrav.
4. Etterforsker vurderer at emnet er passende for adoptiv T-celleterapi.
5. Bevis på CD19-ekspresjon via flowcytometri (perifert blod eller benmarg) eller immunhistokjemi (benmargsbiopsi)
6. Forsøkspersonen har en Karnofsky-score på ≥ 50 (personene ≥ 16 år) eller en Lansky-score på ≥ 50 (forsøkene < 16 år).

7. Diagnose av B-celle ALL eller B-celle NHL som definert nedenfor:

   Fase 1: Personer med r/r B-ALL, definert som morfologiske bevis på sykdom i BM (5 % eller mer lymfoblast etter morfologi) og ett av følgende:

   • Første eller større tilbakefall av marg, eller
   • Eventuelle margrelaps etter allogen HSCT, eller
   • Primær refraktær definert som å ikke oppnå en CR eller en CRi etter 2 eller flere separate induksjonsregimer (eller kjemo-refraktær som ikke å oppnå CR/CRi etter 1 syklus med standard kjemoterapi for residiverende leukemi), eller
   • Ikke kvalifisert for allogen HSCT Merk: Emner vil bli inkludert uavhengig av MRD-status.

   Fase 2: Emner med ett av følgende:

   • Kohort 1: r/r B-ALL, definert som morfologiske bevis på sykdom i BM (5 % eller mer lymfoblast etter morfologi) og enten:

     • Første eller større tilbakefall av marg, eller
     • Eventuelle margrelaps etter allogen HSCT, eller
     • Primær refraktær definert som å ikke oppnå en CR eller en CRi etter 2 eller flere separate induksjonsregimer (eller kjemo-refraktær som ikke å oppnå CR/CRi etter 1 syklus med standard kjemoterapi for residiverende leukemi), eller
     • Ikke kvalifisert for allogen HSCT.

   • Kohort 2: MRD+ B-ALL, definert som:

     • < 5 % lymfoblaster etter morfologi med,
     • MRD oppdaget av en validert analyse med en frekvens på 1 x10-4 eller mer i BM-celler. Personer som er kvalifisert for registrering i kohort 2 er de med MRD positiv morfologisk CR2 etter re-induksjon når disse personene tidligere hadde opplevd et tidlig tilbakefall (< 36 måneder) etter førstelinjekjemoterapi. Personer som er i MRD+ morfologisk CR3 og senere, uavhengig av tid for tilbakefall i tidligere linjer, er også kvalifisert. Personer som er i morfologisk tilbakefall ved screening (r/r B-ALL) og blir MRD+ etter bridging kjemoterapi er også kvalifisert for behandling i kohort 2.
   • Kohort 3: r/r B-NHL (DLBCL, BL eller PMBCL), definert som målbar sykdom etter 1 eller flere linjer med kjemoterapi og/eller å ha sviktet HSCT eller ikke være kvalifisert for HSCT.

   Merk: B-NHL-individer med sekundær CNS-lymfominvolvering er kvalifisert, men emnevalg må vurdere kliniske risikofaktorer for alvorlige nevrologiske bivirkninger og alternative behandlingsalternativer. Forsøkspersoner bør kun meldes inn hvis etterforskeren mener at den potensielle fordelen oppveier risikoen for forsøkspersonen.

8. Personer med Philadelphia-kromosompositiv ALL er kvalifisert hvis de er intolerante overfor eller har mislyktes med en eller flere linjer med tyrosinkinasehemmer (TKI)-behandling eller hvis TKI-behandling er kontraindisert.

9. Tilstrekkelig organfunksjon, definert som:

   • Tilstrekkelig BM-funksjon for å motta LD-kjemoterapi som vurdert av etterforskeren.
   • Person med tilstrekkelig nyrefunksjon, som er definert som:

   Serumkreatinin basert på alder/kjønn som beskrevet nedenfor. Personer som ikke oppfyller kriteriene, men som har en kreatininclearance eller radioisotop glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) > 70 ml/min/1,73 m2 er kvalifisert.• Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 5 x øvre normalgrense (ULN) og total bilirubin < 2,0 mg/dL (eller < 3,0 mg/dL for personer med Gilberts syndrom eller leukemi/lymfomatøs infiltrasjon av leveren).

   • Tilstrekkelig lungefunksjon, definert som ≤ grad 1 dyspné i henhold til vanlige toksisitetskriterier for bivirkninger (CTCAE) og oksygenmetning (SaO2) ≥ 92 % på romluft.
   • Tilstrekkelig hjertefunksjon, definert som venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥ 40 %, vurdert ved ekkokardiogram (ECHO) eller multi-gated acquisition scan (MUGA) innen 4 uker før leukaferese.
10. Tilstrekkelig vaskulær tilgang for leukafereseprosedyre.
11. Deltakerne må godta å bruke effektiv prevensjon

Ekskluderingskriterier:

Tilstedeværelsen av noe av følgende vil ekskludere et emne fra påmelding:

1. Forsøkspersonen har en betydelig medisinsk tilstand, laboratorieavvik eller psykiatrisk sykdom som ville hindre forsøkspersonen fra å delta i studien.
2. Forsøkspersonen har en hvilken som helst tilstand, inkludert tilstedeværelse av laboratorieavvik, som setter forsøkspersonen i uakseptabel risiko hvis han/hun skulle delta i studien.
3. Forsøkspersonen har en tilstand som forstyrrer evnen til å tolke data fra studien.
4. Person med en historie med en annen primær malignitet som ikke har vært i remisjon i minst 2 år før innmelding.
5. Pasienter som har mottatt tidligere CD19-målrettet behandling må ha bekreftet CD19-positiv sykdom siden de fullførte den tidligere CD19-målrettede behandlingen.
6. Tidligere CAR T-celle- eller annen genetisk modifisert T-celleterapi.
7. Person med en tidligere historie med eller aktiv hepatitt B-, hepatitt C- eller humant immunsviktvirus (HIV)-infeksjon.
8. Personer med ukontrollert systemisk sopp-, bakterie-, virus- eller annen infeksjon (inkludert tuberkulose) til tross for passende antibiotika eller annen behandling på tidspunktet for leukaferese eller JCAR017-infusjon.
9. Personen har tilstedeværelse av akutt eller kronisk graft-versus-host-sykdom (GVHD).
10. Person med aktiv autoimmun sykdom som krever immunsuppressiv terapi.
11. Personen har hjertesykdommer (CTCAE versjon 4.03 grad 3 eller 4) i løpet av de siste 6 månedene.
12. Person med samtidig genetisk syndrom, med unntak av Downs syndrom.
13. Person med aktiv CNS-sykdom og betydelig nevrologisk forverring. Personer med CNS-2- eller CNS-3-involvering er kvalifisert forutsatt at de er asymptomatiske og ikke har betydelig nevrologisk forverring, og etter studieforskerens oppfatning kan CNS-sykdomsbyrden kontrolleres frem til JCAR017-infusjon.
14. Person med en historie eller tilstedeværelse av klinisk relevant CNS-patologi som epilepsi, anfall, pareser, afasi, hjerneslag, hjerneødem, alvorlige hjerneskader, demens, Parkinsons sykdom, cerebellar sykdom, organisk hjernesyndrom eller psykose.
15. Personen er gravid eller ammer.

16. Emnet har brukt følgende:

    • Terapeutiske doser av kortikosteroider (definert som > 0,4 ​​mg/kg maksimalt 20 mg/dag prednison eller tilsvarende) innen 7 dager før leukaferese eller 72 timer før JCAR017-infusjon. Fysiologisk erstatning, topikale og inhalerte steroider er tillatt.
    • Lavdose kjemoterapi (f.eks. vinkristin, rituximab, cyklofosfamid ≤ 300 mg/m2) gitt etter leukaferese for å opprettholde sykdomskontroll må stoppes ≥ 7 dager før LD-kjemoterapi.
    • Cytotoksiske kjemoterapeutiske midler som ikke anses som lymfotoksiske innen 1 uke før leukaferese. Orale antikreftmidler er tillatt dersom minst 3 halveringstider har gått før leukaferese.
    • Lymfotoksiske kjemoterapeutika (f.eks. cyklofosfamid, ifosfamid, bendamustin) innen 2 uker før leukaferese.
    • Eksperimentelle midler innen 4 uker før leukaferese med mindre ingen respons eller PD er dokumentert på den eksperimentelle behandlingen og minst 3 halveringstider har gått før leukaferese.
    • Immunsuppressive terapier innen 4 uker før leukaferese og JCAR017-infusjon (f.eks. kalsineurinhemmere, metotreksat eller andre kjemoterapeutika, mykofenolat, rapamycin, thalidomid, immunsuppressive antistoffer som antitumornekrosefaktor [TNF], eller anti-IL-6, eller anti-IL-6 6R).
    • Donorlymfocyttinfusjoner (DLI) innen 6 uker før JCAR017-infusjon.
    • Stråling innen 6 uker før leukaferese. Forsøkspersonene må ha PD i bestrålte lesjoner eller ha ytterligere ikke-bestrålte lesjoner for å være kvalifisert. Stråling til en enkelt lesjon, hvis ytterligere ikke-bestrålte, målbare lesjoner er tilstede, tillates opptil 2 uker før leukaferese.
    • Allogen HSCT innen 90 dager før leukaferese.
17. Tumorinvasjon av venøse eller arterielle kar (kun B-NHL-personer).
18. Dyp venetrombose (DVT) eller lungeemboli (PE) innen 3 måneder før leukaferese. Pasienter med DVT eller PE som oppsto lenger enn 3 måneder før leukaferese, som fortsatt krever pågående terapeutiske nivåer av antikoagulasjonsbehandling, er også ekskludert.
19. Eksistens av CD19-negativ klon(er) av leukemiceller