Une étude pour évaluer l'innocuité et l'efficacité de JCAR017 chez des sujets pédiatriques atteints de leucémie aiguë lymphoblastique à cellules B (LAL-B) en rechute/réfractaire (r/r) et de lymphome non hodgkinien à cellules B (LNH-B)

Critère d'intégration:

Les sujets doivent satisfaire aux critères suivants pour être inscrits à l'étude :

1. Phase 1 : Sujet < 18 ans et pesant ≥ 6 kg au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé (ICF)/formulaire d'assentiment éclairé (IAF).

   Phase 2 : Sujet âgé de ≤ 25 ans et pesant ≥ 6 kg au moment de la signature de l'ICF/IAF.

2. Le sujet (le cas échéant, parent/représentant légal) doit comprendre et fournir volontairement l'autorisation à l'ICF/IAF avant de procéder à toute évaluation/procédure liée à l'étude.
3. Le sujet est disposé et capable de respecter le calendrier des visites d'étude et les autres exigences du protocole.
4. L'investigateur considère que le sujet est approprié pour la thérapie cellulaire T adoptive.
5. Preuve de l'expression de CD19 par cytométrie en flux (sang périphérique ou moelle osseuse) ou immunohistochimie (biopsie de moelle osseuse)
6. Le sujet a un score de Karnofsky ≥ 50 (sujets ≥ 16 ans) ou un score de Lansky ≥ 50 (sujets < 16 ans).

7. Diagnostic de la LAL à cellules B ou du LNH à cellules B tel que défini ci-dessous :

   Phase 1 : Sujets atteints de LAL-B r/r, définie comme une preuve morphologique de la maladie dans le BM (5 % ou plus de lymphoblastes selon la morphologie) et l'un des éléments suivants :

   • Première ou plus grande rechute médullaire, ou
   • Toute rechute médullaire après GCSH allogénique, ou
   • Réfractaire primaire défini comme n'ayant pas atteint une RC ou une RCi après 2 régimes d'induction séparés ou plus (ou chimio-réfractaire comme n'ayant pas atteint une RC/RCi après 1 cycle de chimiothérapie standard pour une leucémie en rechute), ou
   • Inadmissible à la GCSH allogénique Remarque : les sujets seront inclus quel que soit leur statut MRD.

   Phase 2 : Sujets présentant l'un des éléments suivants :

   • Cohorte 1 : r/r B-ALL, définie comme une preuve morphologique de la maladie dans le BM (5 % ou plus de lymphoblastes selon la morphologie) et soit :

     • Première ou plus grande rechute médullaire, ou
     • Toute rechute médullaire après GCSH allogénique, ou
     • Réfractaire primaire défini comme n'ayant pas atteint une RC ou une RCi après 2 régimes d'induction séparés ou plus (ou chimio-réfractaire comme n'ayant pas atteint une RC/RCi après 1 cycle de chimiothérapie standard pour une leucémie en rechute), ou
     • Inadmissible à la GCSH allogénique.

   • Cohorte 2 : MRD+ B-ALL, définie comme :

     • < 5% de lymphoblastes par morphologie avec,
     • MRD détectée par un test validé à une fréquence de 1 x 10-4 ou plus dans les cellules BM. Les sujets éligibles pour l'inscription dans la cohorte 2 sont ceux avec une CR2 morphologique MRD positive après réinduction lorsque ces sujets avaient déjà connu une rechute précoce (< 36 mois) après une chimiothérapie de première ligne. Les sujets qui sont en MRD + morphologique CR3 et plus tard, quel que soit le temps de rechute dans les lignes précédentes, sont également éligibles. Les sujets qui sont en rechute morphologique au moment du dépistage (r/r B-ALL) et qui deviennent MRD+ après une chimiothérapie relais sont également éligibles au traitement dans la cohorte 2.
   • Cohorte 3 : r/r B-NHL (DLBCL, BL ou PMBCL), défini comme une maladie mesurable après 1 ou plusieurs lignes de chimiothérapie et/ou ayant échoué à la GCSH ou étant inéligible à la GCSH.

   Remarque : les sujets B-NHL atteints d'un lymphome secondaire du SNC sont éligibles, mais la sélection des sujets doit tenir compte des facteurs de risque cliniques des EI neurologiques graves et des options de traitement alternatives. Les sujets ne doivent être inscrits que si l'investigateur considère que le bénéfice potentiel l'emporte sur le risque pour le sujet.

8. Les sujets atteints de LAL à chromosome Philadelphie positif sont éligibles s'ils sont intolérants ou ont échoué à une ou plusieurs lignes de traitement par inhibiteur de la tyrosine-kinase (TKI) ou si le traitement par TKI est contre-indiqué.

9. Fonction organique adéquate, définie comme :

   • Fonction BM adéquate pour recevoir une chimiothérapie LD telle qu'évaluée par l'investigateur.
   • Sujet ayant une fonction rénale adéquate, définie comme :

   Créatinine sérique basée sur l'âge/le sexe, comme décrit ci-dessous. Sujets qui ne répondent pas aux critères mais qui ont une clairance de la créatinine ou un débit de filtration glomérulaire radio-isotopique (DFG) > 70 mL/min/1,73 m2 sont éligibles.• Alanine aminotransférase (ALT) ≤ 5 x limite supérieure de la normale (LSN) et bilirubine totale < 2,0 mg/dL (ou < 3,0 mg/dL pour les sujets atteints du syndrome de Gilbert ou d'une infiltration leucémique/lymphomateuse du foie).

   • Fonction pulmonaire adéquate, définie comme une dyspnée ≤ Grade 1 selon les Critères communs de toxicité pour les événements indésirables (CTCAE) et une saturation en oxygène (SaO2) ≥ 92 % dans l'air ambiant.
   • Fonction cardiaque adéquate, définie comme une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 40 % telle qu'évaluée par échocardiogramme (ECHO) ou balayage d'acquisition multi-fenêtres (MUGA) dans les 4 semaines précédant la leucaphérèse.
10. Accès vasculaire adéquat pour la procédure de leucaphérèse.
11. Les participants doivent accepter d'utiliser une contraception efficace

Critère d'exclusion:

La présence de l'un des éléments suivants exclura un sujet de l'inscription :

1. Le sujet a une condition médicale importante, une anomalie de laboratoire ou une maladie psychiatrique qui empêcherait le sujet de participer à l'étude.
2. - Le sujet a une condition, y compris la présence d'anomalies de laboratoire, qui expose le sujet à un risque inacceptable s'il devait participer à l'étude.
3. Le sujet a une condition qui perturbe la capacité d'interpréter les données de l'étude.
4. Sujet ayant des antécédents d'une autre tumeur maligne primaire qui n'a pas été en rémission depuis au moins 2 ans avant l'inscription.
5. Les sujets qui ont déjà reçu un traitement ciblant le CD19 doivent avoir une maladie positive au CD19 confirmée depuis la fin du traitement ciblant le CD19 précédent.
6. Cellule CAR T antérieure ou autre thérapie par cellules T génétiquement modifiées.
7. Sujet ayant des antécédents ou une infection active par le virus de l'hépatite B, de l'hépatite C ou du virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
8. Sujets présentant une infection systémique fongique, bactérienne, virale ou autre (y compris la tuberculose) malgré des antibiotiques appropriés ou un autre traitement au moment de la leucaphérèse ou de la perfusion de JCAR017.
9. Le sujet présente une maladie aiguë ou chronique du greffon contre l'hôte (GVHD).
10. Sujet atteint d'une maladie auto-immune active nécessitant un traitement immunosuppresseur.
11. Le sujet a des troubles cardiaques (CTCAE version 4.03 Grade 3 ou 4) au cours des 6 derniers mois.
12. Sujet présentant un syndrome génétique concomitant, à l'exception du syndrome de Down.
13. Sujet atteint d'une maladie active du SNC et d'une détérioration neurologique importante. Les sujets présentant une atteinte du SNC-2 ou du SNC-3 sont éligibles à condition qu'ils soient asymptomatiques et ne présentent pas de détérioration neurologique significative et, de l'avis de l'investigateur de l'étude, la charge de morbidité du SNC peut être contrôlée jusqu'à la perfusion de JCAR017.
14. Sujet ayant des antécédents ou la présence d'une pathologie du SNC cliniquement pertinente telle que l'épilepsie, les convulsions, la parésie, l'aphasie, les accidents vasculaires cérébraux, l'œdème cérébral, les lésions cérébrales graves, la démence, la maladie de Parkinson, la maladie cérébelleuse, le syndrome cérébral organique ou la psychose.
15. Le sujet est enceinte ou allaite.

16. Le sujet a utilisé ce qui suit :

    • Doses thérapeutiques de corticostéroïdes (définies comme > 0,4 ​​mg/kg maximum 20 mg/jour de prednisone ou équivalent) dans les 7 jours précédant la leucaphérèse ou 72 heures avant la perfusion de JCAR017. Les stéroïdes physiologiques de remplacement, topiques et inhalés sont autorisés.
    • La chimiothérapie à faible dose (p. ex., vincristine, rituximab, cyclophosphamide ≤ 300 mg/m2) administrée après une leucaphérèse pour maintenir le contrôle de la maladie doit être arrêtée ≥ 7 jours avant la chimiothérapie LD.
    • Agents chimiothérapeutiques cytotoxiques qui ne sont pas considérés comme lymphotoxiques dans la semaine précédant la leucaphérèse. Les agents anticancéreux oraux sont autorisés si au moins 3 demi-vies se sont écoulées avant la leucaphérèse.
    • Agents chimiothérapeutiques lymphotoxiques (p. ex., cyclophosphamide, ifosfamide, bendamustine) dans les 2 semaines précédant la leucaphérèse.
    • Agents expérimentaux dans les 4 semaines précédant la leucaphérèse à moins qu'aucune réponse ou PD ne soit documentée sur le traitement expérimental et qu'au moins 3 demi-vies se soient écoulées avant la leucaphérèse.
    • Traitements immunosuppresseurs dans les 4 semaines précédant la leucaphérèse et la perfusion de JCAR017 (p. ex., inhibiteurs de la calcineurine, méthotrexate ou autres agents chimiothérapeutiques, mycophénolate, rapamycine, thalidomide, anticorps immunosuppresseurs tels que le facteur de nécrose antitumorale [TNF], anti-IL-6 ou anti-IL- 6R).
    • Perfusions de lymphocytes de donneur (DLI) dans les 6 semaines précédant la perfusion de JCAR017.
    • Radiothérapie dans les 6 semaines précédant la leucaphérèse. Les sujets doivent avoir une MP dans des lésions irradiées ou avoir des lésions non irradiées supplémentaires pour être éligibles. La radiothérapie d'une seule lésion, si d'autres lésions mesurables non irradiées sont présentes, est autorisée jusqu'à 2 semaines avant la leucaphérèse.
    • GCSH allogénique dans les 90 jours précédant la leucaphérèse.
17. Invasion tumorale des vaisseaux veineux ou artériels (sujets B-NHL uniquement).
18. Thrombose veineuse profonde (TVP) ou embolie pulmonaire (EP) dans les 3 mois précédant la leucaphérèse. Les sujets atteints de TVP ou d'EP survenus plus de 3 mois avant la leucaphérèse, qui nécessitent encore des niveaux thérapeutiques continus de traitement anticoagulant, sont également exclus.
19. Existence de clone(s) CD19-négatif(s) de cellules leucémiques