Een studie ter evaluatie van de veiligheid en werkzaamheid van JCAR017 bij pediatrische proefpersonen met recidiverende/refractaire (r/r) B-cel acute lymfoblastische leukemie (B-ALL) en B-cel non-hodgkinlymfoom (B-NHL)

Inclusiecriteria:

Proefpersonen moeten aan de volgende criteria voldoen om voor het onderzoek te worden ingeschreven:

1. Fase 1: Proefpersoon < 18 jaar en weegt ≥ 6 kg op het moment van ondertekening van het formulier voor geïnformeerde toestemming (ICF)/formulier voor geïnformeerde instemming (IAF).

   Fase 2: Proefpersoon ≤ 25 jaar oud en weegt ≥ 6 kg op het moment van ondertekening van de ICF/IAF.

2. De proefpersoon (indien van toepassing, ouder/wettelijke vertegenwoordiger) moet de ICF/IAF begrijpen en vrijwillig toestemming geven voordat er studiegerelateerde beoordelingen/procedures worden uitgevoerd.
3. De proefpersoon is bereid en in staat zich te houden aan het studiebezoekschema en andere protocolvereisten.
4. Onderzoeker is van mening dat de proefpersoon geschikt is voor adoptieve T-celtherapie.
5. Bewijs van CD19-expressie via flowcytometrie (perifeer bloed of beenmerg) of immunohistochemie (beenmergbiopsie)
6. Proefpersoon heeft een Karnofsky-score van ≥ 50 (proefpersonen ≥ 16 jaar) of een Lansky-score ≥ 50 (proefpersonen < 16 jaar).

7. Diagnose van B-cel ALL of B-cel NHL zoals hieronder gedefinieerd:

   Fase 1: proefpersonen met r/r B-ALL, gedefinieerd als morfologisch bewijs van ziekte in BM (5% of meer lymfoblast volgens morfologie) en een van de volgende:

   • Eerste of grotere mergterugval, of
   • Elke mergterugval na allogene HSCT, of
   • Primair refractair gedefinieerd als het niet bereiken van een CR of CRi na 2 of meer afzonderlijke inductieregimes (of chemo-refractair als het niet bereiken van CR/CRi na 1 cyclus standaardchemotherapie voor recidiverende leukemie), of
   • Komt niet in aanmerking voor allogene HSCT Opmerking: proefpersonen worden opgenomen, ongeacht de MRD-status.

   Fase 2: proefpersonen met een van de volgende:

   • Cohort 1: r/r B-ALL, gedefinieerd als morfologisch bewijs van ziekte in BM (5% of meer lymfoblast volgens morfologie) en ofwel:

     • Eerste of grotere mergterugval, of
     • Elke mergterugval na allogene HSCT, of
     • Primair refractair gedefinieerd als het niet bereiken van een CR of CRi na 2 of meer afzonderlijke inductieregimes (of chemo-refractair als het niet bereiken van CR/CRi na 1 cyclus standaardchemotherapie voor recidiverende leukemie), of
     • Komt niet in aanmerking voor allogene HSCT.

   • Cohort 2: MRD+ B-ALL, gedefinieerd als:

     • < 5% lymfoblasten door morfologie met,
     • MRD gedetecteerd door een gevalideerde assay met een frequentie van 1 x10-4 of meer in BM-cellen. Proefpersonen die in aanmerking komen voor opname in Cohort 2 zijn degenen met MRD-positieve morfologische CR2 na herinductie wanneer deze proefpersonen eerder een vroege terugval (< 36 maanden) hadden doorgemaakt na eerstelijns chemotherapie. Proefpersonen die in MRD+ morfologische CR3 en later zijn, komen ook in aanmerking, ongeacht de tijd tot terugval in eerdere lijnen. Proefpersonen die bij screening een morfologische terugval hebben (r/r B-ALL) en MRD+ worden na overbruggende chemotherapie komen ook in aanmerking voor behandeling in cohort 2.
   • Cohort 3: r/r B-NHL (DLBCL, BL of PMBCL), gedefinieerd als meetbare ziekte na 1 of meer lijnen chemotherapie en/of HSCT gefaald of niet in aanmerking komen voor HSCT.

   Opmerking: B-NHL-proefpersonen met secundaire CZS-lymfoombetrokkenheid komen in aanmerking, maar bij de selectie van proefpersonen moet rekening worden gehouden met klinische risicofactoren voor ernstige neurologische bijwerkingen en alternatieve behandelingsopties. Proefpersonen mogen alleen worden ingeschreven als de onderzoeker van mening is dat het potentiële voordeel opweegt tegen het risico voor de proefpersoon.

8. Proefpersonen met Philadelphia-chromosoom-positieve ALL komen in aanmerking als ze intolerant zijn voor een of meer lijnen van tyrosinekinaseremmer (TKI)-therapie of als deze niet hebben gefaald of als TKI-therapie gecontra-indiceerd is.

9. Adequate orgaanfunctie, gedefinieerd als:

   • Adequate BM-functie om LD-chemotherapie te ontvangen, zoals beoordeeld door de onderzoeker.
   • Patiënt met een adequate nierfunctie, die wordt gedefinieerd als:

   Serumcreatinine op basis van leeftijd/geslacht zoals hieronder beschreven. Proefpersonen die niet aan de criteria voldoen, maar die een creatinineklaring of radio-isotoop glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) > 70 ml/min/1,73 hebben m2 komen in aanmerking.• Alanineaminotransferase (ALT) ≤ 5 x bovengrens van normaal (ULN) en totaal bilirubine < 2,0 mg/dl (of < 3,0 mg/dl voor personen met het syndroom van Gilbert of leukemische/lymfomateuze infiltratie van de lever).

   • Adequate longfunctie, gedefinieerd als ≤ Graad 1 dyspnoe volgens Common Toxicity Criteria for Adverse Events (CTCAE) en zuurstofverzadiging (SaO2) ≥ 92% op kamerlucht.
   • Adequate hartfunctie, gedefinieerd als linkerventrikelejectiefractie (LVEF) ≥ 40% zoals beoordeeld door echocardiogram (ECHO) of multi-gated acquisitiescan (MUGA) binnen 4 weken voorafgaand aan leukaferese.
10. Adequate vasculaire toegang voor leukaferese-procedure.
11. Deelnemers moeten ermee instemmen om effectieve anticonceptie te gebruiken

Uitsluitingscriteria:

De aanwezigheid van een van de volgende zaken sluit een onderwerp uit van inschrijving:

1. Proefpersoon heeft een significante medische aandoening, laboratoriumafwijking of psychiatrische ziekte waardoor de proefpersoon niet aan het onderzoek kan deelnemen.
2. De proefpersoon heeft een aandoening, waaronder de aanwezigheid van laboratoriumafwijkingen, waardoor de proefpersoon een onaanvaardbaar risico loopt als hij/zij aan het onderzoek zou deelnemen.
3. Proefpersoon heeft een aandoening die het vermogen om gegevens uit het onderzoek te interpreteren in de war brengt.
4. Proefpersoon met een voorgeschiedenis van een andere primaire maligniteit die gedurende ten minste 2 jaar voorafgaand aan inschrijving niet in remissie is geweest.
5. Proefpersonen die eerder op CD19 gerichte therapie hebben gekregen, moeten een bevestigde CD19-positieve ziekte hebben sinds het voltooien van de eerdere op CD19 gerichte therapie.
6. Eerdere CAR T-celtherapie of andere genetisch gemodificeerde T-celtherapie.
7. Proefpersoon met een voorgeschiedenis van of actieve infectie met hepatitis B, hepatitis C of humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
8. Proefpersonen met ongecontroleerde systemische schimmel-, bacteriële, virale of andere infectie (inclusief tuberculose) ondanks geschikte antibiotica of andere behandeling op het moment van leukaferese of JCAR017-infusie.
9. Proefpersoon heeft acute of chronische graft-versus-host-ziekte (GVHD).
10. Proefpersoon met actieve auto-immuunziekte die immunosuppressieve therapie vereist.
11. Proefpersoon heeft hartaandoeningen (CTCAE versie 4.03 Graad 3 of 4) in de afgelopen 6 maanden.
12. Proefpersoon met een bijkomend genetisch syndroom, met uitzondering van het syndroom van Down.
13. Proefpersoon met actieve CZS-aandoening en significante neurologische achteruitgang. Proefpersonen met CZS-2- of CZS-3-betrokkenheid komen in aanmerking, op voorwaarde dat ze asymptomatisch zijn en geen significante neurologische achteruitgang hebben en, naar de mening van de onderzoeksonderzoeker, de ziektelast van het CZS onder controle kan worden gehouden tot JCAR017-infusie.
14. Proefpersoon met een voorgeschiedenis of aanwezigheid van klinisch relevante CZS-pathologie zoals epilepsie, toevallen, parese, afasie, beroerte, hersenoedeem, ernstig hersenletsel, dementie, de ziekte van Parkinson, cerebellaire ziekte, organisch hersensyndroom of psychose.
15. Onderwerp is zwanger of geeft borstvoeding.

16. Onderwerp heeft het volgende gebruikt:

    • Therapeutische doses corticosteroïden (gedefinieerd als > 0,4 ​​mg/kg maximaal 20 mg/dag prednison of equivalent) binnen 7 dagen voorafgaand aan leukaferese of 72 uur voorafgaand aan JCAR017-infusie. Fysiologische vervanging, topische en geïnhaleerde steroïden zijn toegestaan.
    • Laaggedoseerde chemotherapie (bijv. vincristine, rituximab, cyclofosfamide ≤ 300 mg/m2) gegeven na leukaferese om de ziekte onder controle te houden, moet ≥ 7 dagen voorafgaand aan LD-chemotherapie worden gestopt.
    • Cytotoxische chemotherapeutica die binnen 1 week voorafgaand aan leukaferese niet als lymfotoxisch worden beschouwd. Orale antikankermiddelen zijn toegestaan ​​als ten minste 3 halfwaardetijden zijn verstreken voorafgaand aan leukaferese.
    • Lymfotoxische chemotherapeutica (bijv. Cyclofosfamide, ifosfamide, bendamustine) binnen 2 weken voorafgaand aan leukaferese.
    • Experimentele middelen binnen 4 weken voorafgaand aan leukaferese tenzij er geen respons of PD is gedocumenteerd op de experimentele therapie en ten minste 3 halfwaardetijden zijn verstreken voorafgaand aan leukaferese.
    • Immunosuppressieve therapieën binnen 4 weken voorafgaand aan leukaferese en JCAR017-infusie (bijv. calcineurineremmers, methotrexaat of andere chemotherapeutica, mycofenolaat, rapamycine, thalidomide, immunosuppressieve antilichamen zoals antitumornecrosefactor [TNF], anti-IL-6 of anti-IL- 6R).
    • Donorlymfocyteninfusies (DLI) binnen 6 weken voorafgaand aan JCAR017-infusie.
    • Bestraling binnen 6 weken voorafgaand aan leukaferese. Proefpersonen moeten PD hebben in bestraalde laesies of extra niet-bestraalde laesies hebben om in aanmerking te komen. Bestraling van een enkele laesie, als er extra niet-bestraalde, meetbare laesies aanwezig zijn, is toegestaan ​​tot 2 weken voorafgaand aan leukaferese.
    • Allogene HSCT binnen 90 dagen voorafgaand aan leukaferese.
17. Tumorinvasie van veneuze of arteriële vaten (alleen B-NHL-proefpersonen).
18. Diepe veneuze trombose (DVT) of longembolie (PE) binnen 3 maanden voorafgaand aan leukaferese. Proefpersonen met DVT of PE die langer dan 3 maanden voorafgaand aan leukaferese optraden en die nog steeds therapeutische niveaus van antistollingstherapie nodig hebben, zijn ook uitgesloten.
19. Aanwezigheid van CD19-negatieve klonen van leukemiecellen