BGB-290 and Temozolomide in Treating Isocitrate Dehydrogenase (IDH)1/2-Mutant Grade I-IV Gliomas (PNOC017)

Inklusionskriterier:

• Kun arm A: Forsøgspersoner skal have histologisk bekræftet World Health Organization (WHO) grad III-IV nydiagnosticeret IDH1/2-mutant gliom.
• Kun arm B: WHO grad I-IV tilbagevendende IDH1/2 mutant gliom. Forsøgspersoner i arm B skal have magnetisk resonansbilleddannelse (MRI), der bekræfter progressiv sygdom; genbiopsi tilskyndes, men er ikke påkrævet på tidspunktet for gentagelse for bekræftelse.
• Patienter med en primær spinal tumor, sekundær gliom eller multifokal sygdom i hjernen, men uden tegn på diffus leptomeningeal spredning, er kvalificerede. I de tilfælde, hvor der er spørgsmål om multifokalitet versus diffus leptomeningeal spredning, skal studieformand eller bisidder kontaktes for at træffe endelig afgørelse om berettigelse.
• Forsøgspersoner skal have IDH1- eller IDH2-mutation forbundet med neomorf aktivitet af de kodede proteiner.
• Forsøgspersoner skal være villige til at levere arkivformalinfikserede indlejrede (FFPE) og frosne vævsprøver til biomarkørundersøgelser, hvis de er tilgængelige.
• Forsøgspersoner i arm A skal have været behandlet med maksimal sikker resektion af primær tumor efterfulgt af adjuverende strålebehandling (RT). Behandling med TMZ under stråling er tilladt, men ikke påkrævet.

• Forsøgspersoner i arm B skal have været behandlet med maksimal sikker resektion af tumor.

  • Lavere grad af gliom (LGG) emner, der udviklede sig efter indledende operation alene, er kvalificerede. Et hvilket som helst antal tidligere terapier er tilladt.
  • Højgradig gliom (HGG) forsøgspersoner indskrevet på arm B skal være blevet behandlet med et minimum af maksimal sikker resektion af primær tumor efterfulgt af adjuverende RT før recidiv. Et hvilket som helst antal tidligere terapier er tilladt.
• Forsøgspersonerne skal være helt restituerede efter de akutte toksiske virkninger af al tidligere kemoterapi, immunterapi eller strålebehandling, før de går ind i denne undersøgelse.
• Myelosuppressiv kemoterapi: forsøgspersoner skal have modtaget deres sidste dosis af kendt myelosuppressiv anticancer-kemoterapi mindst tre uger før studieregistrering eller mindst seks uger, hvis nitrosourea.

• Biologisk agens: forsøgspersoner skal være kommet sig over enhver toksicitet relateret til biologiske agens og modtaget deres sidste dosis >= 7 dage før undersøgelsesregistrering.

  • For midler, som har kendte bivirkninger, der er opstået mere end 7 dage efter administration, skal denne periode forlænges ud over det tidsrum, hvor der vides at forekomme bivirkninger. Varigheden af ​​dette interval bør drøftes med studielederen.
  • For biologiske midler, der har en forlænget halveringstid, bør det passende interval siden sidste behandling drøftes med studielederen inden registrering.
• Monoklonal antistofbehandling: Der skal være gået mindst tre halveringstider før registrering, og forsøgspersoner på bevacizumab skal have modtaget deres sidste dosis >= 32 dage før studieregistrering.
• Forsøgspersoner i arm A bør begynde terapi med TMZ og BGB-290 efter afslutning af strålebehandling, og når alle andre berettigelseskriterier er opfyldt.
• For forsøgspersoner i arm B må patienter ikke have modtaget strålebehandling inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling. Post-RT, diagnosen ægte progression versus ?pseudo-progression? kan være udfordrende, når billeddiagnostiske modaliteter udelukkende anvendes, og derfor tilskyndes en yderligere resektion, hvis det er klinisk indiceret.
• Perifert absolut neutrofiltal (ANC) >= 1000/mm^3.
• Blodpladetal >= 100.000/mm^3 (transfusionsuafhængig, defineret som ikke at have modtaget blodpladetransfusioner i mindst 7 dage før tilmelding).
• Hæmoglobin >= 9 g/dL.
• Serumkreatinin =< 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) eller estimeret kreatininclearance >= 50 ml/min (beregnet ved brug af den institutionelle standardmetode).
• Total serumbilirubin (sum af konjugeret + ukonjugeret) =< 1,5 x øvre normalgrænse (ULN).
• Aspartat og alanin aminotransferase (AST og ALT) =< 3 x ULN.
• Serumalbumin >= 2 g/dL.
• Personer med krampeanfald kan tilmeldes, hvis de er på ikke-enzym-inducerende antikonvulsiva og velkontrollerede.
• Forsøgspersoner, der har neurologiske mangler, bør have underskud, der er stabile i minimum 1 uge før registrering.
• Kortikosteroider: Forsøgspersoner, der får dexamethason, skal have en stabil eller faldende dosis i mindst 1 uge før registrering.
• Virkningerne af BGB-290 på det udviklende menneskelige foster er ukendte. Af denne grund, og fordi alkyleringsmidler (såsom TMZ) vides at være teratogene, skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd acceptere at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention, afholdenhed) inden studiestart, for varighed af studiedeltagelse og 4 måneder efter afslutning af BGB-290 eller TMZ administration. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.
• Forsøgspersoner skal være i stand til at sluge kapsler.
• Forsøgspersoner skal have evnen til at gennemgå serielle MR-scanninger (computeriseret tomografi [CT] kan ikke erstatte MR).
• En juridisk forælder/værge eller patient skal være i stand til at forstå og være villig til at underskrive et skriftligt informeret samtykke og samtykke, alt efter hvad der er relevant.
• Karnofsky >= 50 for forsøgspersoner > 16 år og Lansky >= 50 for forsøgspersoner =< 16 år. Forsøgspersoner, der er ude af stand til at gå på grund af lammelse, men som sidder oppe i kørestol, vil blive betragtet som ambulante med henblik på vurdering af præstationsscore.

Ekskluderingskriterier:

• Forsøgspersoner, der på noget tidspunkt modtager andre undersøgelsesmidler og/eller forsøgspersoner, der tidligere er behandlet med små molekyle-hæmmere af mutant IDH1- eller IDH2-proteiner, kan ikke tilmeldes.
• Forsøgspersoner, der tidligere har modtaget en PARP-hæmmer.
• Personer med aktiv infektion, der kræver antibiotika på tidspunktet for behandlingsstart.
• Personer med anden malignitetsdiagnose.
• Personer med klinisk signifikant aktiv blødningsforstyrrelse, hæmoptyse eller melena =< 6 måneder før dag 1.

• Personer på terapeutisk antikoagulation med heparin, warfarin eller andre antikoagulantia:

  • Brug af lavdosis aspirin og/eller ikke-steroide antiinflammatoriske midler er tilladt.
  • Anvendelse af trombolytikum til at etablere åbenhed for indlagte venekatetre er tilladt.
  • Profylaktisk antikoagulering for venøse adgangsanordninger er tilladt, så længe institutionel normaliseret ratio (INR) er =< 1,5 og partiel tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x institutionel ULN.
  • Brug af lavmolekylært heparin er tilladt.
• Forsøgspersoner med kendt dissemineret leptomeningeal sygdom.
• Forsøgspersoner med diffust intrinsic pontine gliom (DIPG) er ikke kvalificerede til denne undersøgelse.
• Uafklarede akutte virkninger af enhver tidligere behandling af grad >= 2, bortset fra bivirkninger (AE'er), der ikke udgør en sikkerhedsrisiko efter investigatorens vurdering.
• Brug =< 10 dage (eller =< 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortest) før dag 1 eller forventet behov for mad eller lægemidler, der vides at være stærke eller moderate Cytochrom P450, familie 3, underfamilie A (CYP3A) hæmmere eller stærke CYP3A inducere.
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som TMZ eller BGB-290.
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.
• Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder må ikke være gravide eller ammende. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest inden for 7 dage efter første dosis.
• Human immundefektvirus (HIV)-positive forsøgspersoner på antiretroviral kombinationsterapi er ikke egnede på grund af potentialet for farmakokinetiske interaktioner med BGB-290 og TMZ. Derudover har disse forsøgspersoner øget risiko for dødelige infektioner, når de behandles med marvsuppressiv terapi.
• Forsøgspersoner med manglende evne til at vende tilbage til opfølgningsbesøg eller opnå opfølgende undersøgelser, der er nødvendige for at vurdere toksicitet over for terapi.