BGB-290 и темозоломид в лечении изоцитратдегидрогеназы (IDH) 1/2-мутантных глиом I-IV степени (PNOC017)

Критерии включения:

• Только группа A: субъекты должны иметь гистологически подтвержденную недавно диагностированную глиому III-IV степени Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) с мутацией IDH1/2.
• Только группа B: рецидивирующая мутантная глиома IDH1/2 I-IV степени ВОЗ. Субъекты группы B должны пройти магнитно-резонансную томографию (МРТ), подтверждающую прогрессирование заболевания; повторная биопсия рекомендуется, но не требуется во время рецидива для подтверждения.
• Пациенты с первичной опухолью позвоночника, вторичной глиомой или многоочаговым заболеванием головного мозга, но без признаков диффузного лептоменингеального распространения, подходят. В случаях, когда есть вопросы о многоочаговом или диффузном лептоменингеальном распространении, необходимо связаться с председателем исследования или сопредседателем для принятия окончательного решения о приемлемости.
• Субъекты должны иметь мутацию IDH1 или IDH2, связанную с неоморфной активностью кодируемых белков.
• Субъекты должны быть готовы предоставить архивные фиксированные формалином встроенные (FFPE) и замороженные образцы тканей для исследований биомаркеров, если они доступны.
• Субъекты в группе A должны были пройти максимально безопасную резекцию первичной опухоли с последующей адъювантной лучевой терапией (ЛТ). Лечение ТМЗ во время облучения разрешено, но не обязательно.

• Субъекты в группе B должны были пройти максимально безопасную резекцию опухоли.

  • Субъекты с глиомой более низкой степени (LGG), у которых прогрессировало только после первоначальной операции, имеют право на участие. Допускается любое количество предшествующих терапий.
  • Субъекты с глиомой высокой степени злокачественности (HGG), включенные в группу B, должны были пройти как минимум максимально безопасную резекцию первичной опухоли с последующей адъювантной лучевой терапией до рецидива. Допускается любое количество предшествующих терапий.
• Субъекты должны полностью оправиться от острых токсических эффектов всей предшествующей химиотерапии, иммунотерапии или лучевой терапии до включения в это исследование.
• Миелосупрессивная химиотерапия: субъекты должны были получить последнюю дозу известной миелосупрессивной противоопухолевой химиотерапии не менее чем за три недели до регистрации в исследовании или не менее чем за шесть недель при приеме нитромочевины.

• Биологический агент: субъекты должны оправиться от какой-либо токсичности, связанной с биологическими агентами, и получить последнюю дозу >= 7 дней до регистрации в исследовании.

  • Для агентов, для которых известны нежелательные явления, возникающие более чем через 7 дней после введения, этот период должен быть продлен за время, в течение которого известно, что нежелательные явления происходят. Продолжительность этого интервала следует обсудить с научным руководителем.
  • Для биологических агентов с длительным периодом полувыведения соответствующий интервал с момента последнего лечения следует обсудить с руководителем исследования до регистрации.
• Лечение моноклональными антителами: до регистрации должно пройти не менее трех периодов полураспада, а субъекты, получающие бевацизумаб, должны получить свою последнюю дозу >= 32 дней до регистрации в исследовании.
• Субъекты в группе A должны начать терапию TMZ и BGB-290 после завершения лучевой терапии и при соблюдении всех других критериев приемлемости.
• Для субъектов в группе B пациенты не должны получать лучевую терапию в течение 4 недель до начала исследуемого лечения. Пост-ЛТ, диагностика истинного прогрессирования по сравнению с «псевдопрогрессированием»? может быть сложной задачей, когда используются исключительно методы визуализации, поэтому рекомендуется дополнительная резекция, если она клинически показана.
• Периферическое абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) >= 1000/мм^3.
• Количество тромбоцитов >= 100 000/мм^3 (независимо от переливания крови, определяется как отсутствие переливания тромбоцитов в течение как минимум 7 дней до включения в исследование).
• Гемоглобин >= 9 г/дл.
• Креатинин сыворотки = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) или предполагаемый клиренс креатинина > = 50 мл/мин (рассчитано с использованием стандартного метода учреждения).
• Общий билирубин сыворотки (сумма конъюгированного + неконъюгированного) = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН).
• Аспартат- и аланинаминотрансфераза (АСТ и АЛТ) = < 3 х ВГН.
• Сывороточный альбумин >= 2 г/дл.
• Субъекты с судорожным расстройством могут быть зачислены, если они принимают противосудорожные препараты, не вызывающие ферментов, и хорошо контролируются.
• Субъекты с неврологическим дефицитом должны иметь стабильный дефицит в течение как минимум 1 недели до регистрации.
• Кортикостероиды: Субъекты, получающие дексаметазон, должны принимать стабильную или снижающуюся дозу в течение как минимум 1 недели до регистрации.
• Влияние BGB-290 на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине, а также из-за того, что алкилирующие агенты (такие как TMZ), как известно, обладают тератогенным действием, женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться использовать адекватную контрацепцию (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование, для продолжительность участия в исследовании и 4 месяца после завершения введения BGB-290 или TMZ. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
• Субъекты должны быть в состоянии проглотить капсулы.
• Субъекты должны иметь возможность проходить серийные МРТ (компьютерная томография [КТ] не может заменить МРТ).
• Законный родитель/опекун или пациент должен быть в состоянии понять и быть готовым подписать письменное информированное согласие и согласие, в зависимости от ситуации.
• Карновский >= 50 для субъектов старше 16 лет и Лански >= 50 для субъектов =< 16 лет. Субъекты, которые не могут ходить из-за паралича, но находятся в инвалидной коляске, будут считаться амбулаторными для целей оценки показателей.

Критерий исключения:

• Субъекты, которые получают какие-либо другие исследуемые агенты, и/или субъекты, ранее получавшие низкомолекулярные ингибиторы мутантных белков IDH1 или IDH2, в любое время не могут быть зачислены.
• Субъекты, которые ранее получали ингибитор PARP.
• Субъекты с активной инфекцией, нуждающиеся в антибиотиках на момент начала терапии.
• Субъекты с другим диагнозом злокачественного новообразования.
• Субъекты с клинически значимым активным нарушением свертываемости крови, кровохарканьем или меленой = < 6 месяцев до дня 1.

• Субъекты, получающие терапевтическую антикоагулянтную терапию гепарином, варфарином или другими антикоагулянтами:

  • Допускается применение низких доз аспирина и/или нестероидных противовоспалительных средств.
  • Допускается использование тромболитиков для установления проходимости постоянных венозных катетеров.
  • Профилактическая антикоагулянтная терапия для устройств с венозным доступом разрешена, если институциональное нормализованное отношение (МНО) = < 1,5 и частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) = < 1,5 x институциональная ВГН.
  • Допускается использование низкомолекулярного гепарина.
• Субъекты с известным диссеминированным лептоменингеальным заболеванием.
• Субъекты с диффузной внутренней глиомой моста (DIPG) не подходят для этого исследования.
• Неразрешенные острые эффекты любой предшествующей терапии степени >= 2, за исключением нежелательных явлений (НЯ), не представляющих риска для безопасности по мнению исследователя.
• Использование = < 10 дней (или = < 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче) до 1-го дня или ожидаемой потребности в пище или лекарствах, о которых известно, что они являются сильными или умеренными ингибиторами цитохрома P450, семейства 3, подсемейства A (CYP3A) или сильными ингибиторами CYP3A. индукторы.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу TMZ или BGB-290.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Субъекты женского пола детородного возраста не должны быть беременными или кормящими грудью. У женщин детородного возраста должен быть отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче в течение 7 дней после первой дозы.
• Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)-положительные субъекты, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не подходят из-за потенциального фармакокинетического взаимодействия с BGB-290 и TMZ. Кроме того, эти субъекты подвергаются повышенному риску смертельных инфекций при лечении костно-супрессивной терапией.
• Субъекты, которые не могут вернуться для последующих посещений или получить последующие исследования, необходимые для оценки токсичности терапии.