イソクエン酸デヒドロゲナーゼ（IDH）1/2変異グレードI～IV神経膠腫の治療におけるBGB-290およびテモゾロミド (PNOC017)

包含基準:

• アーム A のみ: 被験者は、組織学的に確認された世界保健機関 (WHO) のグレード III-IV の新たに診断された IDH1/2 変異神経膠腫を持っている必要があります。
• アーム B のみ: WHO は再発性 IDH1/2 変異神経膠腫を I-IV に等級付けします。 アーム B の被験者は、進行性疾患を確認する磁気共鳴画像法 (MRI) を受けなければなりません。再生検が推奨されますが、確認のために再発時に必須ではありません。
• 脳に原発性脊髄腫瘍、続発性神経膠腫、または多巣性疾患を有するが、びまん性軟髄膜の広がりの証拠がない患者は適格です。 多発性とびまん性軟髄膜の広がりについて質問がある場合は、研究の議長または共同議長に連絡して、適格性に関する最終決定を下す必要があります。
• 被験者は、エンコードされたタンパク質の新形態活性に関連するIDH1またはIDH2変異を持っている必要があります。
• 被験者は、利用可能な場合、バイオマーカー研究のためにアーカイブホルマリン固定包埋（FFPE）および凍結組織標本を喜んで提供する必要があります。
• アーム A の被験者は、原発腫瘍の最大限の安全な切除とそれに続く補助放射線療法 (RT) による治療を受けている必要があります。 放射線治療中の TMZ による治療は許可されていますが、必須ではありません。

• アーム B の被験者は、最大限安全に腫瘍を切除して治療を受けている必要があります。

  • 最初の手術のみで進行した低悪性度神経膠腫 (LGG) 被験者は適格です。 任意の数の前治療が許可されます。
  • アーム B に登録された高悪性度神経膠腫 (HGG) の被験者は、原発腫瘍の最小限の最大安全切除とそれに続く再発前のアジュバント RT で治療されている必要があります。 任意の数の前治療が許可されます。
• -被験者は、この研究に参加する前に、以前のすべての化学療法、免疫療法、または放射線療法の急性毒性効果から完全に回復している必要があります。
• 骨髄抑制化学療法：被験者は、研究登録の少なくとも3週間前、またはニトロソ尿素の場合は少なくとも6週間前に、既知の骨髄抑制抗がん化学療法の最後の投与を受けている必要があります。

• 生物学的薬剤：被験者は、生物学的薬剤に関連する毒性から回復し、研究登録の7日以上前に最後の投与を受けた必要があります。

  • 投与後 7 日を超えて既知の有害事象が発生した薬剤の場合、この期間は、有害事象が発生することが知られている期間を超えて延長する必要があります。 この間隔の長さについては、研究委員長と話し合う必要があります。
  • 半減期が長い生物学的製剤については、最後の治療からの適切な間隔について、登録前に試験委員長と話し合う必要があります。
• モノクローナル抗体治療：登録前に少なくとも3回の半減期が経過している必要があり、ベバシズマブの被験者は、研究登録の32日以上前に最後の投与を受けている必要があります。
• アームAの被験者は、放射線療法の完了後、および他のすべての適格基準が満たされたら、TMZおよびBGB-290による治療を開始する必要があります。
• アームBの被験者の場合、患者は研究治療の開始前4週間以内に放射線療法を受けてはなりません。 RT 後、真の進行と「疑似進行」の診断画像モダリティのみが使用されている場合は困難な場合があるため、臨床的に必要な場合は追加の切除が推奨されます。
• 末梢絶対好中球数 (ANC) >= 1000/mm^3。
• -血小板数>= 100,000 / mm ^ 3（輸血に依存せず、登録前の少なくとも7日間血小板輸血を受けていないと定義）。
• ヘモグロビン >= 9 g/dL。
• 血清クレアチニン =< 1.5 x 正常上限 (ULN) または推定クレアチニンクリアランス >= 50 mL/分 (施設の標準法を使用して計算)。
• 総血清ビリルビン（抱合型 + 非抱合型の合計）=< 1.5 x 正常上限（ULN）。
• アスパラギン酸およびアラニンアミノトランスフェラーゼ (AST および ALT) =< 3 x ULN。
• 血清アルブミン >= 2 g/dL。
• 発作性障害のある被験者は、非酵素誘発性抗けいれん薬を使用していて、十分に制御されている場合に登録できます。
• 神経学的欠損を有する被験者は、登録前に少なくとも1週間安定している欠損を有するべきである.
• コルチコステロイド：デキサメタゾンを投与されている被験者は、登録前の少なくとも1週間は安定した用量または減少した用量でなければなりません。
• 発育中のヒト胎児に対する BGB-290 の影響は不明です。 この理由と、アルキル化剤 (TMZ など) は催奇形性があることが知られているため、出産の可能性のある女性と男性は、研究に参加する前に適切な避妊法 (ホルモンまたはバリア法による避妊法、禁欲) を使用することに同意する必要があります。研究参加期間およびBGB-290またはTMZ投与の完了後4か月。 女性またはパートナーがこの研究に参加している間に妊娠した場合、または妊娠していると思われる場合は、直ちに主治医に知らせてください。
• 被験者はカプセルを飲み込むことができなければなりません。
• 被験者は、一連の MRI スキャンを受ける能力を持っている必要があります (コンピューター断層撮影 [CT] は MRI の代わりにはなりません)。
• 法的親/保護者または患者は、必要に応じて、書面によるインフォームド コンセントおよび同意文書を理解し、署名する意思がなければなりません。
• カルノフスキー >= 16 歳の対象については 50 以上、ランスキー >= 16 歳未満の対象については 50。 麻痺のために歩くことができないが車椅子に乗っている被験者は、パフォーマンススコアを評価する目的で歩行可能であると見なされます。

除外基準:

• 他の治験薬を投与されている被験者および/または以前に変異型IDH1またはIDH2タンパク質の低分子阻害剤で治療された被験者は、いつでも登録できない場合があります。
• -以前にPARP阻害剤を投与された被験者。
• -治療開始時に抗生物質を必要とする活動性感染症の被験者。
• -他の悪性腫瘍の診断を受けた被験者。
• -臨床的に重要な活動性出血障害、喀血、または下血のある被験者= 1日目の6か月前。

• -ヘパリン、ワルファリン、または他の抗凝固剤による治療的抗凝固療法を受けている被験者：

  • 低用量アスピリンおよび/または非ステロイド性抗炎症剤の使用は許可されています。
  • 留置静脈カテーテルの開通性を確立するための血栓溶解剤の使用は許可されています。
  • 施設の正規化比 (INR) が 1.5 未満で、部分トロンボプラスチン時間 (aPTT) が施設の ULN の 1.5 倍未満である限り、静脈アクセス デバイスの予防的抗凝固療法が許可されます。
  • 低分子量ヘパリンの使用は許可されています。
• -既知の播種性軟髄膜疾患のある被験者。
• -びまん性内因性橋グリオーマ（DIPG）の被験者は、この研究には適格ではありません。
• -グレード2以上の以前の治療による未解決の急性効果、治験責任医師の判断による安全性リスクを構成しない有害事象（AE）を除く。
• -1日目の前に= <10日間（または= <半減期のいずれか短い方）、または強力または中等度であることが知られている食品または薬物の必要性が予想される シトクロムP450、ファミリー3、サブファミリーA（CYP3A）阻害剤または強力なCYP3Aインデューサー。
• -TMZまたはBGB-290と同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の病歴。
• -進行中または活動中の感染症、症候性うっ血性心不全、不安定狭心症、不整脈、または研究要件の遵守を制限する精神疾患/社会的状況を含むがこれらに限定されない、制御されていない併発疾患。
• 出産の可能性のある女性被験者は、妊娠中または授乳中であってはなりません。 出産の可能性のある女性被験者は、最初の投与から7日以内に血清または尿の妊娠検査が陰性でなければなりません。
• 併用抗レトロウイルス療法を受けているヒト免疫不全ウイルス（HIV）陽性の被験者は、BGB-290およびTMZとの薬物動態学的相互作用の可能性があるため、不適格です。 さらに、これらの被験者は、骨髄抑制療法で治療すると、致死的な感染症のリスクが高くなります。
• -フォローアップ訪問に戻ることができない、または治療に対する毒性を評価するために必要なフォローアップ研究を取得できない被験者。