BGB-290 e Temozolomida no Tratamento de Gliomas Isocitrato Desidrogenase (IDH)1/2-Mutante Grau I-IV (PNOC017)

Critério de inclusão:

• Somente braço A: Os indivíduos devem ter um glioma mutante IDH1/2 recém-diagnosticado histologicamente pela Organização Mundial da Saúde (OMS).
• Somente braço B: Glioma IDH1/2 mutante recorrente de graus I-IV da OMS. Indivíduos no braço B devem ter ressonância magnética (MRI) confirmando doença progressiva; uma nova biópsia é encorajada, mas não necessária no momento da recorrência para confirmação.
• Pacientes com tumor espinhal primário, glioma secundário ou doença multifocal no cérebro, mas sem evidência de disseminação leptomeníngea difusa, são elegíveis. Nos casos em que houver dúvidas sobre multifocalidade versus disseminação leptomeníngea difusa, o coordenador ou codiretor do estudo deve ser contatado para tomar uma decisão final sobre a elegibilidade.
• Os indivíduos devem ter mutação IDH1 ou IDH2 associada à atividade neomórfica das proteínas codificadas.
• Os indivíduos devem estar dispostos a fornecer espécimes de tecido fixados em formalina (FFPE) e congelados para estudos de biomarcadores, se disponíveis.
• Os indivíduos no braço A devem ter sido tratados com ressecção segura máxima do tumor primário seguida de radioterapia (RT) adjuvante. O tratamento com TMZ durante a radiação é permitido, mas não obrigatório.

• Os indivíduos no Braço B devem ter sido tratados com ressecção segura máxima do tumor.

  • Indivíduos com glioma de grau inferior (LGG) que progrediram apenas após a cirurgia inicial são elegíveis. Qualquer número de terapias anteriores é permitido.
  • Indivíduos com glioma de alto grau (HGG) inscritos no Braço B devem ter sido tratados com um mínimo de ressecção segura máxima do tumor primário seguido por RT adjuvante antes da recorrência. Qualquer número de terapias anteriores é permitido.
• Os indivíduos devem ter se recuperado totalmente dos efeitos tóxicos agudos de todas as quimioterapias, imunoterapias ou radioterapias anteriores antes de entrarem neste estudo.
• Quimioterapia mielossupressora: os indivíduos devem ter recebido sua última dose de quimioterapia anticancerígena mielossupressora conhecida pelo menos três semanas antes do registro no estudo ou pelo menos seis semanas se nitrosourea.

• Agente biológico: os indivíduos devem ter se recuperado de qualquer toxicidade relacionada a agentes biológicos e recebido sua última dose >= 7 dias antes do registro no estudo.

  • Para agentes que tenham eventos adversos conhecidos ocorrendo além de 7 dias após a administração, esse período deve ser estendido além do tempo durante o qual os eventos adversos são conhecidos. A duração desse intervalo deve ser discutida com o coordenador do estudo.
  • Para agentes biológicos com meia-vida prolongada, o intervalo apropriado desde o último tratamento deve ser discutido com o coordenador do estudo antes do registro.
• Tratamento com anticorpo monoclonal: pelo menos três meias-vidas devem ter decorrido antes do registro, e os indivíduos em bevacizumabe devem ter recebido sua última dose >= 32 dias antes do registro no estudo.
• Os indivíduos no braço A devem iniciar a terapia com TMZ e BGB-290 após a conclusão da radioterapia e quando todos os outros critérios de elegibilidade forem atendidos.
• Para indivíduos no Braço B, os pacientes não devem ter recebido terapia de radiação dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo. Pós-RT, o diagnóstico de verdadeira progressão versus ?pseudo-progressão? pode ser desafiador quando as modalidades de imagem são usadas exclusivamente e, portanto, uma ressecção adicional é incentivada se clinicamente indicada.
• Contagem absoluta periférica de neutrófilos (ANC) >= 1000/mm^3.
• Contagem de plaquetas >= 100.000/mm^3 (independente de transfusão, definida como não receber transfusões de plaquetas por pelo menos 7 dias antes da inscrição).
• Hemoglobina >= 9 g/dL.
• Creatinina sérica =< 1,5 x limite superior do normal (LSN) ou depuração de creatinina estimada >= 50 mL/min (calculado usando o método padrão institucional).
• Bilirrubina sérica total (soma de conjugados + não conjugados) =< 1,5 x limite superior do normal (LSN).
• Aspartato e alanina aminotransferase (AST e ALT) =< 3 x LSN.
• Albumina sérica >= 2 g/dL.
• Indivíduos com distúrbios convulsivos podem ser inscritos se estiverem em uso de anticonvulsivantes não indutores enzimáticos e bem controlados.
• Indivíduos com déficits neurológicos devem ter déficits estáveis ​​por no mínimo 1 semana antes do registro.
• Corticosteróides: Os indivíduos que estão recebendo dexametasona devem estar em uma dose estável ou decrescente por pelo menos 1 semana antes do registro.
• Os efeitos do BGB-290 no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão e porque os agentes alquilantes (como TMZ) são conhecidos por serem teratogênicos, mulheres com potencial para engravidar e homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo, para o duração da participação no estudo e 4 meses após a conclusão da administração de BGB-290 ou TMZ. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente.
• Os indivíduos devem ser capazes de engolir cápsulas.
• Os indivíduos devem ter a capacidade de passar por exames de ressonância magnética em série (tomografia computadorizada [TC] não pode substituir a ressonância magnética).
• Um pai/responsável legal ou paciente deve ser capaz de entender e estar disposto a assinar um consentimento informado por escrito e um documento de consentimento, conforme apropriado.
• Karnofsky >= 50 para indivíduos > 16 anos de idade e Lansky >= 50 para indivíduos =< 16 anos de idade. Serão considerados deambuladores para efeito de avaliação do escore de desempenho os sujeitos que não deambulam devido à paralisia, mas que estão em cadeira de rodas.

Critério de exclusão:

• Indivíduos que estão recebendo quaisquer outros agentes em investigação e/ou indivíduos previamente tratados com inibidores de moléculas pequenas de proteínas IDH1 ou IDH2 mutantes a qualquer momento não podem ser inscritos.
• Indivíduos que receberam um inibidor de PARP anteriormente.
• Indivíduos com infecção ativa que requerem antibióticos no momento do início da terapia.
• Indivíduos com outro diagnóstico de malignidade.
• Indivíduos com distúrbio hemorrágico ativo clinicamente significativo, hemoptise ou melena = < 6 meses antes do dia 1.

• Indivíduos em anticoagulação terapêutica com heparina, varfarina ou outros anticoagulantes:

  • O uso de aspirina em baixa dosagem e/ou agentes anti-inflamatórios não esteróides é permitido.
  • O uso de trombolíticos para estabelecer a patência de cateteres venosos permanentes é permitido.
  • A anticoagulação profilática para dispositivos de acesso venoso é permitida desde que a relação normalizada institucional (INR) seja =< 1,5 e o tempo de tromboplastina parcial (aPTT) =< 1,5 x LSN institucional.
  • O uso de heparina de baixo peso molecular é permitido.
• Indivíduos com doença leptomeníngea disseminada conhecida.
• Indivíduos com glioma pontino intrínseco difuso (DIPG) não são elegíveis para este estudo.
• Efeitos agudos não resolvidos de qualquer terapia anterior de grau >= 2, exceto para eventos adversos (EAs) que não constituam um risco de segurança pelo julgamento do investigador.
• Uso =< 10 dias (ou =< 5 meias-vidas, o que for menor) antes do dia 1 ou necessidade antecipada de alimentos ou medicamentos conhecidos como inibidores fortes ou moderados do Citocromo P450, família 3, subfamília A (CYP3A) ou fortes CYP3A indutores.
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao TMZ ou BGB-290.
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
• Mulheres com potencial para engravidar não devem estar grávidas ou amamentando. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo dentro de 7 dias após a primeira dose.
• Indivíduos positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis devido ao potencial de interações farmacocinéticas com BGB-290 e TMZ. Além disso, esses indivíduos apresentam maior risco de infecções letais quando tratados com terapia supressora da medula.
• Indivíduos com incapacidade de retornar para consultas de acompanhamento ou obter estudos de acompanhamento necessários para avaliar a toxicidade da terapia.