BGB-290 y temozolomida en el tratamiento de gliomas de grado I-IV con isocitrato deshidrogenasa (IDH) 1/2 mutante (PNOC017)

Criterios de inclusión:

• Brazo A únicamente: los sujetos deben tener un glioma mutante IDH1/2 de grado III-IV confirmado histológicamente por la Organización Mundial de la Salud (OMS).
• Solo brazo B: glioma mutante IDH1/2 recurrente de grados I-IV de la OMS. Los sujetos del Grupo B deben tener imágenes por resonancia magnética (IRM) que confirmen la progresión de la enfermedad; Se alienta la repetición de la biopsia, pero no se requiere en el momento de la recurrencia para su confirmación.
• Los pacientes con un tumor espinal primario, un glioma secundario o una enfermedad multifocal en el cerebro, pero sin evidencia de diseminación leptomeníngea difusa, son elegibles. En los casos en que haya dudas sobre la multifocalidad versus la diseminación leptomeníngea difusa, se debe contactar al presidente o copresidente del estudio para tomar una decisión final sobre la elegibilidad.
• Los sujetos deben tener la mutación IDH1 o IDH2 asociada con la actividad neomórfica de las proteínas codificadas.
• Los sujetos deben estar dispuestos a proporcionar muestras de tejido congeladas e incrustadas fijadas en formalina (FFPE) de archivo para estudios de biomarcadores, si están disponibles.
• Los sujetos del Grupo A deben haber sido tratados con la máxima resección segura del tumor primario seguida de radioterapia (RT) adyuvante. El tratamiento con TMZ durante la radiación está permitido pero no es obligatorio.

• Los sujetos del Grupo B deben haber sido tratados con la máxima resección segura del tumor.

  • Los sujetos con glioma de grado inferior (LGG) que progresaron solo después de la cirugía inicial son elegibles. Se permite cualquier número de terapias previas.
  • Los sujetos con glioma de alto grado (HGG) inscritos en el Grupo B deben haber sido tratados con una resección mínima segura máxima del tumor primario seguida de RT adyuvante antes de la recurrencia. Se permite cualquier número de terapias previas.
• Los sujetos deben haberse recuperado por completo de los efectos tóxicos agudos de toda la quimioterapia, inmunoterapia o radioterapia anteriores antes de ingresar a este estudio.
• Quimioterapia mielosupresora: los sujetos deben haber recibido su última dosis de quimioterapia anticancerosa mielosupresora conocida al menos tres semanas antes del registro en el estudio o al menos seis semanas si se trata de nitrosourea.

• Agente biológico: los sujetos deben haberse recuperado de cualquier toxicidad relacionada con los agentes biológicos y haber recibido su última dosis >= 7 días antes del registro en el estudio.

  • Para los agentes que tienen eventos adversos conocidos que ocurren más allá de los 7 días después de la administración, este período debe extenderse más allá del tiempo durante el cual se sabe que ocurren los eventos adversos. La duración de este intervalo debe discutirse con el presidente del estudio.
  • Para los agentes biológicos que tienen una vida media prolongada, el intervalo apropiado desde el último tratamiento debe discutirse con el presidente del estudio antes del registro.
• Tratamiento con anticuerpos monoclonales: deben haber transcurrido al menos tres vidas medias antes del registro, y los sujetos que toman bevacizumab deben haber recibido su última dosis >= 32 días antes del registro en el estudio.
• Los sujetos del Grupo A deben comenzar la terapia con TMZ y BGB-290 después de completar la radioterapia y cuando se cumplan todos los demás criterios de elegibilidad.
• Para los sujetos del Grupo B, los pacientes no deben haber recibido radioterapia dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio. Post-RT, el diagnóstico de verdadera progresión versus ?pseudo-progresión? puede ser un desafío cuando las modalidades de imágenes se usan exclusivamente y, por lo tanto, se recomienda una resección adicional si está clínicamente indicada.
• Recuento absoluto de neutrófilos periféricos (RAN) >= 1000/mm^3.
• Recuento de plaquetas >= 100 000/mm^3 (independiente de transfusiones, definido como no recibir transfusiones de plaquetas durante al menos 7 días antes de la inscripción).
• Hemoglobina >= 9 g/dL.
• Creatinina sérica =< 1,5 x límite superior normal (LSN) o aclaramiento de creatinina estimado >= 50 ml/min (calculado mediante el método estándar institucional).
• Bilirrubina sérica total (suma de conjugada + no conjugada) = < 1,5 x límite superior de la normalidad (LSN).
• Aspartato y alanina aminotransferasa (AST y ALT) = < 3 x LSN.
• Albúmina sérica >= 2 g/dL.
• Los sujetos con trastorno convulsivo pueden inscribirse si reciben anticonvulsivos que no inducen enzimas y están bien controlados.
• Los sujetos que tienen déficits neurológicos deben tener déficits estables durante un mínimo de 1 semana antes del registro.
• Corticosteroides: los sujetos que reciben dexametasona deben tener una dosis estable o decreciente durante al menos 1 semana antes del registro.
• Se desconocen los efectos de BGB-290 en el feto humano en desarrollo. Por esta razón y debido a que se sabe que los agentes alquilantes (como TMZ) son teratogénicos, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio, para el duración de la participación en el estudio y 4 meses después de completar la administración de BGB-290 o TMZ. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
• Los sujetos deben poder tragar las cápsulas.
• Los sujetos deben tener la capacidad de someterse a resonancias magnéticas en serie (la tomografía computarizada [TC] no puede sustituir a la resonancia magnética).
• Un padre/tutor legal o paciente debe ser capaz de comprender y estar dispuesto a firmar un documento de consentimiento informado y asentimiento por escrito, según corresponda.
• Karnofsky >= 50 para sujetos > 16 años y Lansky >= 50 para sujetos =< 16 años. Los sujetos que no pueden caminar debido a la parálisis, pero que están en una silla de ruedas, se considerarán ambulatorios a efectos de evaluar la puntuación de rendimiento.

Criterio de exclusión:

• Los sujetos que estén recibiendo cualquier otro agente en investigación y/o los sujetos tratados previamente con inhibidores de molécula pequeña de las proteínas IDH1 o IDH2 mutantes en cualquier momento no pueden inscribirse.
• Sujetos que hayan recibido un inhibidor de PARP previamente.
• Sujetos con infección activa que requieren antibióticos en el momento del inicio de la terapia.
• Sujetos con otro diagnóstico de malignidad.
• Sujetos con trastorno hemorrágico activo clínicamente significativo, hemoptisis o melena = < 6 meses antes del día 1.

• Sujetos en anticoagulación terapéutica con heparina, warfarina u otros anticoagulantes:

  • Se permite el uso de aspirina en dosis bajas y/o agentes antiinflamatorios no esteroideos.
  • Se permite el uso de trombolíticos para establecer la permeabilidad de los catéteres venosos permanentes.
  • La anticoagulación profiláctica para dispositivos de acceso venoso está permitida siempre que el índice normalizado institucional (INR) sea = < 1,5 y el tiempo de tromboplastina parcial (TTPa) = < 1,5 x ULN institucional.
  • Se permite el uso de heparina de bajo peso molecular.
• Sujetos con enfermedad leptomeníngea diseminada conocida.
• Los sujetos con glioma pontino intrínseco difuso (DIPG) no son elegibles para este estudio.
• Efectos agudos no resueltos de cualquier terapia anterior de grado >= 2, excepto los eventos adversos (AA) que no constituyen un riesgo de seguridad a juicio del investigador.
• Usar =< 10 días (o =< 5 vidas medias, lo que sea más corto) antes del día 1 o la necesidad anticipada de alimentos o medicamentos que se sabe que son fuertes o moderados Inhibidores del citocromo P450, familia 3, subfamilia A (CYP3A) o CYP3A fuerte inductores
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a TMZ o BGB-290.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Las mujeres en edad fértil no deben estar embarazadas ni amamantando. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de los 7 días posteriores a la primera dosis.
• Los sujetos positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles debido al potencial de interacciones farmacocinéticas con BGB-290 y TMZ. Además, estos sujetos tienen un mayor riesgo de infecciones letales cuando se tratan con terapia supresora de la médula.
• Sujetos con incapacidad para regresar a las visitas de seguimiento u obtener los estudios de seguimiento requeridos para evaluar la toxicidad de la terapia.