BGB-290 i temozolomid w leczeniu dehydrogenazy izocytrynianowej (IDH) 1/2-zmutowany glejak stopnia I-IV (PNOC017)

Kryteria przyjęcia:

• Tylko ramię A: Pacjenci muszą mieć potwierdzony histologicznie glejak stopnia III-IV Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) z nowo zdiagnozowanym glejakiem z mutacją IDH1/2.
• Tylko Ramię B: WHO stopnia I-IV nawracającego glejaka z mutacją IDH1/2. Pacjenci w ramieniu B muszą mieć wykonane badanie rezonansu magnetycznego (MRI) potwierdzające postęp choroby; zachęca się do ponownej biopsji, ale nie jest wymagana w momencie nawrotu w celu potwierdzenia.
• Kwalifikują się pacjenci z pierwotnym guzem rdzenia kręgowego, wtórnym glejakiem lub wieloogniskową chorobą mózgu, ale bez cech rozsianego rozsiewu opon mózgowo-rdzeniowych. W przypadkach, gdy pojawiają się pytania dotyczące wieloogniskowego i rozproszonego rozprzestrzeniania się opon mózgowo-rdzeniowych, należy skontaktować się z kierownikiem lub współprzewodniczącym badania, aby podjąć ostateczną decyzję w sprawie kwalifikowalności.
• Pacjenci muszą mieć mutację IDH1 lub IDH2 związaną z aktywnością neomorficzną kodowanych białek.
• Pacjenci muszą być chętni do dostarczenia archiwalnych, utrwalonych w formalinie, osadzonych (FFPE) i zamrożonych próbek tkanek do badań biomarkerów, jeśli są dostępne.
• Pacjenci w ramieniu A musieli być leczeni maksymalną bezpieczną resekcją guza pierwotnego, a następnie radioterapią adjuwantową (RT). Leczenie TMZ podczas radioterapii jest dozwolone, ale nie wymagane.

• Pacjenci w ramieniu B musieli być leczeni z maksymalną bezpieczną resekcją guza.

  • Kwalifikują się pacjenci z glejakiem niższego stopnia (LGG), u których nastąpiła progresja po samym wstępnym zabiegu chirurgicznym. Dozwolona jest dowolna liczba wcześniejszych terapii.
  • Pacjenci z glejakiem o wysokim stopniu złośliwości (HGG) włączeni do grupy B musieli zostać poddani leczeniu z minimalną maksymalną bezpieczną resekcją guza pierwotnego, po której nastąpiła adjuwantowa RT przed nawrotem. Dozwolona jest dowolna liczba wcześniejszych terapii.
• Przed przystąpieniem do tego badania uczestnicy muszą w pełni wyleczyć się z ostrych skutków toksycznych wszystkich wcześniejszych chemioterapii, immunoterapii lub radioterapii.
• Chemioterapia mielosupresyjna: uczestnicy musieli otrzymać ostatnią dawkę znanej chemioterapii przeciwnowotworowej o działaniu mielosupresyjnym co najmniej trzy tygodnie przed rejestracją do badania lub co najmniej sześć tygodni w przypadku nitrozomocznika.

• Czynnik biologiczny: uczestnicy musieli wyleczyć się z jakiejkolwiek toksyczności związanej z czynnikami biologicznymi i otrzymać ostatnią dawkę >= 7 dni przed rejestracją badania.

  • W przypadku środków, w przypadku których znane są działania niepożądane występujące po upływie 7 dni od podania, okres ten musi zostać przedłużony poza czas, w którym znane są działania niepożądane. Długość tej przerwy należy omówić z kierownikiem badania.
  • W przypadku leków biologicznych o przedłużonym okresie półtrwania odpowiedni odstęp czasu od ostatniego podania należy omówić z kierownikiem badania przed rejestracją.
• Leczenie przeciwciałem monoklonalnym: przed rejestracją muszą upłynąć co najmniej trzy okresy półtrwania, a pacjenci otrzymujący bewacyzumab otrzymali ostatnią dawkę >= 32 dni przed rejestracją do badania.
• Pacjenci w ramieniu A powinni rozpocząć terapię TMZ i BGB-290 po zakończeniu radioterapii i po spełnieniu wszystkich innych kryteriów kwalifikacji.
• W przypadku pacjentów w ramieniu B pacjenci nie mogli otrzymywać radioterapii w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Po RT, diagnoza prawdziwej progresji kontra ?pseudo-progresja? może stanowić wyzwanie, gdy stosowane są wyłącznie metody obrazowania, dlatego zachęca się do dodatkowej resekcji, jeśli jest to wskazane klinicznie.
• Obwodowa bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1000/mm^3.
• Liczba płytek krwi >= 100 000/mm^3 (niezależna od transfuzji, zdefiniowana jako brak transfuzji płytek krwi przez co najmniej 7 dni przed włączeniem).
• Hemoglobina >= 9 g/dl.
• Stężenie kreatyniny w surowicy =< 1,5 x górna granica normy (GGN) lub szacowany klirens kreatyniny >= 50 ml/min (obliczono przy użyciu standardowej metody instytucjonalnej).
• Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy (suma bilirubiny związanej + niezwiązanej) =< 1,5 x górna granica normy (GGN).
• Aminotransferaza asparaginianowa i alaninowa (AspAT i ALT) =< 3 x GGN.
• Albumina surowicy >= 2 g/dl.
• Pacjenci z zaburzeniami napadowymi mogą być włączeni do badania, jeśli przyjmują leki przeciwdrgawkowe nieindukujące enzymów i są dobrze kontrolowani.
• Pacjenci z deficytami neurologicznymi powinni wykazywać stabilne deficyty przez co najmniej 1 tydzień przed rejestracją.
• Kortykosteroidy: Pacjenci otrzymujący deksametazon muszą przyjmować stabilną lub zmniejszającą się dawkę przez co najmniej 1 tydzień przed rejestracją.
• Wpływ BGB-290 na rozwijający się ludzki płód jest nieznany. Z tego powodu oraz ponieważ wiadomo, że środki alkilujące (takie jak TMZ) mają działanie teratogenne, kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody kontroli urodzeń; abstynencja) przed włączeniem do badania, aby czas trwania udziału w badaniu i 4 miesiące po zakończeniu podawania BGB-290 lub TMZ. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego.
• Pacjenci muszą być w stanie połykać kapsułki.
• Pacjenci muszą mieć możliwość poddania się seryjnym skanom MRI (tomografia komputerowa [CT] nie może zastąpić MRI).
• Prawny rodzic/opiekun lub pacjent musi być w stanie zrozumieć i być gotowym do podpisania pisemnej świadomej zgody i dokumentu zgody, stosownie do przypadku.
• Karnofsky >= 50 dla osób > 16 lat i Lansky >= 50 dla osób =< 16 lat. Badani, którzy nie mogą chodzić z powodu paraliżu, ale poruszają się na wózku inwalidzkim, zostaną uznani za poruszających się na potrzeby oceny wyników.

Kryteria wyłączenia:

• Osoby, które otrzymują inne badane środki i/lub osoby wcześniej leczone drobnocząsteczkowymi inhibitorami zmutowanych białek IDH1 lub IDH2 w jakimkolwiek momencie, nie mogą zostać włączone do badania.
• Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej inhibitor PARP.
• Osoby z aktywną infekcją wymagające antybiotyków w momencie rozpoczęcia terapii.
• Pacjenci z innym rozpoznaniem nowotworu złośliwego.
• Pacjenci z klinicznie istotnymi czynnymi skazami krwotocznymi, krwiopluciem lub smolistymi stolcami =< 6 miesięcy przed 1. dniem.

• Pacjenci stosujący terapeutyczne leczenie przeciwzakrzepowe heparyną, warfaryną lub innymi lekami przeciwkrzepliwymi:

  • Dozwolone jest stosowanie małych dawek aspiryny i/lub niesteroidowych leków przeciwzapalnych.
  • Dozwolone jest stosowanie leków trombolitycznych w celu udrożnienia założonych na stałe cewników żylnych.
  • Profilaktyczne leczenie przeciwzakrzepowe w przypadku dostępu żylnego jest dozwolone, o ile współczynnik znormalizowany w placówce (INR) wynosi < 1,5, a czas częściowej tromboplastyny ​​(aPTT) = < 1,5 x ULN w placówce.
  • Dozwolone jest stosowanie heparyny drobnocząsteczkowej.
• Osoby ze stwierdzoną rozsianą chorobą opon mózgowo-rdzeniowych.
• Pacjenci z rozlanym glejakiem mostu (DIPG) nie kwalifikują się do tego badania.
• Nierozwiązane ostre skutki jakiejkolwiek wcześniejszej terapii stopnia >= 2, z wyjątkiem zdarzeń niepożądanych (AE), które w ocenie badacza nie stanowią zagrożenia dla bezpieczeństwa.
• Stosowanie =< 10 dni (lub =< 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który okres jest krótszy) przed 1. dniem lub przewidywanym zapotrzebowaniem na pokarm lub leki, o których wiadomo, że są silne lub umiarkowane inhibitory cytochromu P450, rodziny 3, podrodziny A (CYP3A) lub silne CYP3A induktory.
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do TMZ lub BGB-290.
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania.
• Kobiety w wieku rozrodczym nie mogą być w ciąży ani karmić piersią. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu w ciągu 7 dni od podania pierwszej dawki.
• Osoby zakażone ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) podczas skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej nie kwalifikują się ze względu na potencjalne interakcje farmakokinetyczne z BGB-290 i TMZ. Ponadto ci pacjenci są narażeni na zwiększone ryzyko śmiertelnych infekcji, gdy są leczeni terapią hamującą czynność szpiku.
• Pacjenci, którzy nie mogą wrócić na wizyty kontrolne lub uzyskać badań kontrolnych wymaganych do oceny toksyczności terapii.