BGB-290 ja temotsolomidi isositraattidehydrogenaasin (IDH) 1/2-mutanttien I-IV glioomien hoidossa (PNOC017)

Sisällyttämiskriteerit:

• Vain käsi A: Koehenkilöillä on oltava histologisesti vahvistettu Maailman terveysjärjestön (WHO) luokituksen III-IV äskettäin diagnosoitu IDH1/2-mutanttigliooma.
• Vain käsivarsi B: WHO-asteiden I-IV toistuva IDH1/2-mutanttigliooma. Käsivarren B koehenkilöillä on oltava magneettikuvaus (MRI), joka vahvistaa etenevän taudin; uudelleen biopsia on suositeltavaa, mutta sitä ei vaadita toistumisen yhteydessä vahvistusta varten.
• Potilaat, joilla on primaarinen selkärangan kasvain, sekundaarinen gliooma tai multifokaalinen aivosairaus, mutta joilla ei ole näyttöä diffuusista leptomeningeaalisesta leviämisestä, ovat kelvollisia. Tapauksissa, joissa on kysymyksiä multifokaalisuudesta vai diffuusista leptomeningeaalisesta leviämisestä, on otettava yhteyttä tutkimusjohtajaan tai apupuheenjohtajaan lopullisen kelpoisuuspäätöksen tekemiseksi.
• Koehenkilöillä on oltava IDH1- tai IDH2-mutaatio, joka liittyy koodattujen proteiinien neomorfiseen aktiivisuuteen.
• Koehenkilöiden on oltava valmiita toimittamaan arkistoituja, formaliinilla kiinnitettyjä upotettuja (FFPE) ja pakastettuja kudosnäytteitä biomarkkeritutkimuksia varten, jos niitä on saatavilla.
• Käsivarren A koehenkilöitä on täytynyt hoitaa mahdollisimman turvallisella primaarisen kasvaimen resektiolla, jota seurasi adjuvanttisädehoito (RT). TMZ-hoito säteilyn aikana on sallittua, mutta ei pakollista.

• Käsivarren B koehenkilöitä on hoidettu mahdollisimman turvallisella kasvaimen resektiolla.

  • Alemman asteen glioomapotilaat (LGG), jotka etenivät pelkästään ensimmäisen leikkauksen jälkeen, ovat kelvollisia. Mikä tahansa määrä aikaisempia hoitoja on sallittu.
  • Korkea-asteista glioomaa (HGG) sairastavia potilaita, jotka on merkitty käsivarteen B, on hoidettu mahdollisimman pienellä primaarisen kasvaimen maksimaalisella turvallisella resektiolla ja sen jälkeen adjuvantti-RT:llä ennen uusiutumista. Mikä tahansa määrä aikaisempia hoitoja on sallittu.
• Koehenkilöiden on oltava täysin toipuneet kaikkien aikaisempien kemoterapian, immunoterapian tai sädehoidon akuuteista toksisista vaikutuksista ennen tähän tutkimukseen osallistumista.
• Myelosuppressiivinen kemoterapia: koehenkilöiden on täytynyt saada viimeinen tunnettu myelosuppressiivisen syövän kemoterapian annos vähintään kolme viikkoa ennen tutkimukseen rekisteröintiä tai vähintään kuusi viikkoa, jos he saivat nitrosoureaa.

• Biologinen tekijä: koehenkilöiden on täytynyt toipua kaikista biologisiin aineisiin liittyvästä toksisuudesta ja saada viimeinen annoksensa >= 7 päivää ennen tutkimuksen rekisteröintiä.

  • Lääkkeillä, joilla on havaittu haittavaikutuksia yli 7 päivän kuluttua annosta, tätä ajanjaksoa on pidennettävä sen ajan jälkeen, jonka aikana haittavaikutuksia tiedetään esiintyvän. Tämän välin kestosta tulee keskustella opintojohtajan kanssa.
  • Biologisten aineiden, joilla on pidempi puoliintumisaika, sopiva aikaväli edellisestä hoidosta tulee keskustella tutkimusjohtajan kanssa ennen rekisteröintiä.
• Monoklonaalinen vasta-ainehoito: vähintään kolmen puoliintumisajan on oltava kulunut ennen rekisteröintiä, ja bevasitsumabihoitoa saaneiden koehenkilöiden on täytynyt saada viimeinen annos >= 32 päivää ennen tutkimusrekisteröintiä.
• Ryhmään A kuuluvien potilaiden tulee aloittaa TMZ- ja BGB-290-hoito sädehoidon päätyttyä ja kun kaikki muut kelpoisuusehdot täyttyvät.
• Haaraan B kuuluvat potilaat eivät saa olla saaneet sädehoitoa 4 viikkoon ennen tutkimushoidon aloittamista. Post-RT, diagnoosi todellisen etenemisen vs. pseudo-eteneminen? voi olla haastavaa, kun käytetään yksinomaan kuvantamismenetelmiä, ja siksi ylimääräistä resektiota suositellaan, jos se on kliinisesti aiheellista.
• Perifeerinen absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) >= 1000/mm^3.
• Verihiutaleiden määrä >= 100 000/mm^3 (transfuusiosta riippumaton, määritellään verihiutaleiden siirrot olematta vähintään 7 päivään ennen ilmoittautumista).
• Hemoglobiini >= 9 g/dl.
• Seerumin kreatiniini = < 1,5 x normaalin yläraja (ULN) tai arvioitu kreatiniinipuhdistuma >= 50 ml/min (laskettu laitoksen standardimenetelmällä).
• Seerumin kokonaisbilirubiini (konjugoituneen + konjugoimattoman summa) = < 1,5 x normaalin yläraja (ULN).
• Aspartaatti- ja alaniiniaminotransferaasi (AST ja ALT) = < 3 x ULN.
• Seerumin albumiini >= 2 g/dl.
• Kouristuksia sairastavat potilaat voidaan ottaa mukaan, jos he käyttävät ei-entsyymejä indusoivia antikonvulsantteja ja ovat hyvin hallinnassa.
• Koehenkilöillä, joilla on neurologisia puutteita, tulee olla vakaina vähintään viikon ajan ennen rekisteröintiä.
• Kortikosteroidit: Deksametasonia saavien potilaiden on oltava vakaalla tai alenevalla annoksella vähintään viikon ajan ennen rekisteröintiä.
• BGB-290:n vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta. Tästä syystä ja koska alkyloivien aineiden (kuten TMZ) tiedetään olevan teratogeenisiä, hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten on suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä (hormonaalinen tai estemenetelmä ehkäisyyn; raittius) ennen tutkimukseen tuloa. tutkimukseen osallistumisen kesto ja 4 kuukautta BGB-290:n tai TMZ:n antamisen jälkeen. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille.
• Koehenkilöiden on kyettävä nielemään kapseleita.
• Koehenkilöillä on oltava kyky tehdä sarja MRI-skannauksia (tietokonetomografia [CT] ei voi korvata magneettikuvausta).
• Laillisen vanhemman/huoltajan tai potilaan on kyettävä ymmärtämään ja valmis allekirjoittamaan kirjallinen tietoinen suostumus- ja suostumusasiakirja tarpeen mukaan.
• Karnofsky >= 50 > 16-vuotiaille ja Lansky >= 50 koehenkilöille = < 16-vuotiaat. Koehenkilöt, jotka eivät pysty kävelemään halvaantumisen vuoksi, mutta jotka ovat pyörätuolissa, katsotaan liikkuvaksi suorituspisteiden arvioimiseksi.

Poissulkemiskriteerit:

• Koehenkilöitä, jotka saavat muita tutkimusaineita ja/tai henkilöitä, joita on aiemmin hoidettu mutantti-IDH1- tai IDH2-proteiinien pienimolekyylisillä inhibiittoreilla milloin tahansa, ei voida ottaa mukaan.
• Koehenkilöt, jotka ovat saaneet aiemmin PARP-estäjää.
• Potilaat, joilla on aktiivinen infektio ja jotka tarvitsevat antibiootteja hoidon aikana, alkavat.
• Potilaat, joilla on muu maligniteettidiagnoosi.
• Potilaat, joilla on kliinisesti merkittävä aktiivinen verenvuotohäiriö, hemoptysis tai melena = < 6 kuukautta ennen päivää 1.

• Potilaat, jotka saavat terapeuttista antikoagulaatiota hepariinilla, varfariinilla tai muilla antikoagulantteilla:

  • Pieniannoksisen aspiriinin ja/tai ei-steroidisten tulehduskipulääkkeiden käyttö on sallittua.
  • Trombolyyttien käyttö kestolaskimokatetrien läpinäkyvyyden varmistamiseksi on sallittua.
  • Ennaltaehkäisevä antikoagulaatio laskimoon pääsylaitteille on sallittua niin kauan kuin laitosten normalisoitu suhde (INR) on < 1,5 ja osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) = < 1,5 x laitoksen ULN.
  • Pienen molekyylipainon hepariinin käyttö on sallittua.
• Potilaat, joilla on tiedossa levinnyt leptomeningeaalinen sairaus.
• Koehenkilöt, joilla on diffuusi sisäinen pontinegliooma (DIPG), eivät ole kelvollisia tähän tutkimukseen.
• Minkä tahansa aiemman hoidon ratkaisemattomat akuutit vaikutukset, joiden luokka on >= 2, lukuun ottamatta haittatapahtumia (AE), jotka eivät tutkijan arvion mukaan muodosta turvallisuusriskiä.
• Käytä =< 10 päivää (tai =< 5 puoliintumisaikaa, sen mukaan kumpi on lyhyempi) ennen päivää 1 tai odotettua ruoan tai lääkkeiden tarvetta, joiden tiedetään olevan vahvoja tai kohtalaisia ​​sytokromi P450, perhe 3, alaperheen A (CYP3A) estäjiä tai vahvoja CYP3A:ta induktorit.
• Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin TMZ tai BGB-290.
• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista.
• Hedelmällisessä iässä olevat naishenkilöt eivät saa olla raskaana tai imettävät. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti 7 päivän kuluessa ensimmäisestä annoksesta.
• Ihmisen immuunikatovirus (HIV) -positiiviset henkilöt, jotka saavat antiretroviraalista yhdistelmähoitoa, eivät ole tukikelpoisia, koska ne voivat aiheuttaa farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia BGB-290:n ja TMZ:n kanssa. Lisäksi näillä potilailla on lisääntynyt tappavien infektioiden riski, kun heitä hoidetaan luuydinsuppressiivisella hoidolla.
• Koehenkilöt, jotka eivät voi palata seurantakäynneille tai saada seurantatutkimuksia, joita tarvitaan hoidon toksisuuden arvioimiseksi.