BGB-290 e temozolomide nel trattamento dei gliomi mutanti di grado I-IV con isocitrato deidrogenasi (IDH) 1/2 (PNOC017)

Criterio di inclusione:

• Solo braccio A: i soggetti devono avere un glioma mutante IDH1/2 di grado III-IV di nuova diagnosi confermato istologicamente dall'Organizzazione mondiale della sanità (OMS).
• Solo braccio B: glioma mutante IDH1/2 ricorrente di grado I-IV dell'OMS. I soggetti nel braccio B devono avere una risonanza magnetica (MRI) che confermi la progressione della malattia; la ri-biopsia è incoraggiata, ma non richiesta al momento della recidiva per la conferma.
• Sono ammissibili i pazienti con tumore spinale primario, glioma secondario o malattia multifocale nel cervello, ma senza evidenza di diffusione leptomeningea diffusa. Nei casi in cui vi siano domande sulla multifocalità rispetto alla diffusione leptomeningea diffusa, è necessario contattare il presidente o il copresidente dello studio per prendere una decisione finale sull'ammissibilità.
• I soggetti devono avere la mutazione IDH1 o IDH2 associata all'attività neomorfica delle proteine ​​codificate.
• I soggetti devono essere disposti a fornire archivi di campioni di tessuto fissati in formalina incorporati (FFPE) e congelati per studi sui biomarcatori, se disponibili.
• I soggetti nel braccio A devono essere stati trattati con la massima resezione sicura del tumore primario seguita da radioterapia adiuvante (RT). Il trattamento con TMZ durante le radiazioni è consentito ma non richiesto.

• I soggetti nel braccio B devono essere stati trattati con la massima resezione sicura del tumore.

  • Sono ammissibili i soggetti con glioma di grado inferiore (LGG) che sono progrediti solo dopo l'intervento chirurgico iniziale. È consentito qualsiasi numero di terapie precedenti.
  • I soggetti con glioma di alto grado (HGG) arruolati nel braccio B devono essere stati trattati con un minimo di massima resezione sicura del tumore primario seguita da RT adiuvante prima della recidiva. È consentito qualsiasi numero di terapie precedenti.
• I soggetti devono essersi completamente ripresi dagli effetti tossici acuti di tutte le precedenti chemioterapie, immunoterapie o radioterapie prima di entrare in questo studio.
• Chemioterapia mielosoppressiva: i soggetti devono aver ricevuto l'ultima dose di chemioterapia antitumorale mielosoppressiva nota almeno tre settimane prima della registrazione allo studio o almeno sei settimane se nitrosourea.

• Agente biologico: i soggetti devono essersi ripresi da qualsiasi tossicità correlata agli agenti biologici e hanno ricevuto l'ultima dose >= 7 giorni prima della registrazione allo studio.

  • Per gli agenti che hanno eventi avversi noti che si verificano oltre 7 giorni dopo la somministrazione, questo periodo deve essere esteso oltre il tempo durante il quale è noto che si verificano eventi avversi. La durata di questo intervallo dovrebbe essere discussa con la cattedra di studio.
  • Per gli agenti biologici che hanno un'emivita prolungata, l'intervallo appropriato dall'ultimo trattamento deve essere discusso con il presidente dello studio prima della registrazione.
• Trattamento con anticorpi monoclonali: devono essere trascorse almeno tre emivite prima della registrazione e i soggetti trattati con bevacizumab devono aver ricevuto l'ultima dose >= 32 giorni prima della registrazione dello studio.
• I soggetti nel braccio A dovrebbero iniziare la terapia con TMZ e BGB-290 dopo il completamento della radioterapia e quando tutti gli altri criteri di idoneità sono soddisfatti.
• Per i soggetti del braccio B, i pazienti non devono aver ricevuto radioterapia nelle 4 settimane precedenti l'inizio del trattamento in studio. Post-RT, la diagnosi di vera progressione contro?pseudo-progressione? può essere difficile quando si utilizzano esclusivamente le modalità di imaging, pertanto è incoraggiata un'ulteriore resezione se clinicamente indicata.
• Conta assoluta periferica dei neutrofili (ANC) >= 1000/mm^3.
• Conta piastrinica >= 100.000/mm^3 (indipendente dalle trasfusioni, definita come non aver ricevuto trasfusioni piastriniche per almeno 7 giorni prima dell'arruolamento).
• Emoglobina >= 9 g/dL.
• Creatinina sierica = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN) o clearance della creatinina stimata >= 50 mL/min (calcolata utilizzando il metodo standard istituzionale).
• Bilirubina sierica totale (somma di coniugata + non coniugata) = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN).
• Aspartato e alanina aminotransferasi (AST e ALT) =< 3 x ULN.
• Albumina sierica >= 2 g/dL.
• I soggetti con disturbo convulsivo possono essere arruolati se in trattamento con anticonvulsivanti non induttori enzimatici e ben controllati.
• I soggetti con deficit neurologici dovrebbero avere deficit stabili per almeno 1 settimana prima della registrazione.
• Corticosteroidi: i soggetti che ricevono desametasone devono assumere una dose stabile o decrescente per almeno 1 settimana prima della registrazione.
• Gli effetti del BGB-290 sul feto umano in via di sviluppo sono sconosciuti. Per questo motivo e poiché gli agenti alchilanti (come TMZ) sono noti per essere teratogeni, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio, per il durata della partecipazione allo studio e 4 mesi dopo il completamento della somministrazione di BGB-290 o TMZ. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante.
• I soggetti devono essere in grado di deglutire le capsule.
• I soggetti devono avere la capacità di sottoporsi a scansioni MRI seriali (la tomografia computerizzata [TC] non può sostituire la risonanza magnetica).
• Un genitore/tutore legale o un paziente deve essere in grado di comprendere, e disposto a firmare, un consenso informato scritto e un documento di assenso, a seconda dei casi.
• Karnofsky >= 50 per soggetti > 16 anni e Lansky >= 50 per soggetti =< 16 anni. I soggetti che non sono in grado di camminare a causa della paralisi, ma che sono su una sedia a rotelle, saranno considerati deambulanti ai fini della valutazione del punteggio di prestazione.

Criteri di esclusione:

• I soggetti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali e/o soggetti precedentemente trattati con inibitori di piccole molecole delle proteine ​​mutanti IDH1 o IDH2 in qualsiasi momento non possono essere arruolati.
• Soggetti che hanno ricevuto in precedenza un inibitore di PARP.
• Soggetti con infezione attiva che richiedono antibiotici al momento dell'inizio della terapia.
• Soggetti con altra diagnosi di malignità.
• Soggetti con disturbo emorragico attivo clinicamente significativo, emottisi o melena = < 6 mesi prima del giorno 1.

• Soggetti in terapia anticoagulante con eparina, warfarin o altri anticoagulanti:

  • È consentito l'uso di aspirina a basso dosaggio e/o agenti antinfiammatori non steroidei.
  • È consentito l'uso di trombolitici per stabilire la pervietà dei cateteri venosi a permanenza.
  • L'anticoagulazione profilattica per i dispositivi di accesso venoso è consentita purché il rapporto normalizzato istituzionale (INR) sia = < 1,5 e il tempo di tromboplastina parziale (aPTT) = < 1,5 x ULN istituzionale.
  • È consentito l'uso di eparina a basso peso molecolare.
• Soggetti con malattia leptomeningea disseminata nota.
• I soggetti con glioma pontino intrinseco diffuso (DIPG) non sono eleggibili per questo studio.
• Effetti acuti irrisolti di qualsiasi terapia precedente di grado >= 2, ad eccezione degli eventi avversi (AE) che non costituiscono un rischio per la sicurezza secondo il giudizio dello sperimentatore.
• Uso =< 10 giorni (o =< 5 emivite, qualunque sia il più breve) prima del giorno 1 o necessità anticipata di cibo o farmaci noti per essere forti o moderati inibitori del citocromo P450, famiglia 3, sottofamiglia A (CYP3A) o forti CYP3A induttori.
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a TMZ o BGB-290.
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
• I soggetti di sesso femminile in età fertile non devono essere in gravidanza o in allattamento. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 7 giorni dalla prima dose.
• I soggetti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale di combinazione non sono idonei a causa del potenziale di interazioni farmacocinetiche con BGB-290 e TMZ. Inoltre, questi soggetti sono a maggior rischio di infezioni letali se trattati con terapia soppressiva del midollo.
• Soggetti con impossibilità di tornare per visite di follow-up o ottenere studi di follow-up necessari per valutare la tossicità della terapia.