BGB-290 et témozolomide dans le traitement des gliomes Isocitrate Déshydrogénase (IDH)1/2-Mutant Grade I-IV (PNOC017)

Critère d'intégration:

• Bras A uniquement : les sujets doivent avoir un gliome IDH1/2-mutant nouvellement diagnostiqué histologiquement confirmé par l'Organisation mondiale de la santé (OMS).
• Bras B uniquement : Gliome IDH1/2 mutant IDH1/2 récurrent de grades OMS I-IV. Les sujets du bras B doivent avoir une imagerie par résonance magnétique (IRM) confirmant la progression de la maladie ; une nouvelle biopsie est encouragée, mais pas obligatoire au moment de la récidive pour confirmation.
• Les patients atteints d'une tumeur vertébrale primaire, d'un gliome secondaire ou d'une maladie multifocale dans le cerveau, mais sans signe de propagation leptoméningée diffuse, sont éligibles. Dans les cas où il y a des questions sur la multifocalité par rapport à la propagation leptoméningée diffuse, le directeur ou le coprésident de l'étude doit être contacté pour prendre une décision finale sur l'éligibilité.
• Les sujets doivent avoir une mutation IDH1 ou IDH2 associée à une activité néomorphique des protéines codées.
• Les sujets doivent être disposés à fournir des échantillons de tissus archivés fixés au formol (FFPE) et congelés pour des études de biomarqueurs, le cas échéant.
• Les sujets du bras A doivent avoir été traités avec une résection sûre maximale de la tumeur primaire suivie d'une radiothérapie (RT) adjuvante. Le traitement par TMZ pendant la radiothérapie est autorisé mais pas obligatoire.

• Les sujets du bras B doivent avoir été traités avec une résection maximale sans danger de la tumeur.

  • Les sujets atteints de gliome de grade inférieur (LGG) qui ont progressé après la chirurgie initiale seule sont éligibles. N'importe quel nombre de thérapies antérieures est autorisé.
  • Les sujets atteints de gliome de haut grade (HGG) inscrits dans le bras B doivent avoir été traités avec un minimum de résection maximale sans danger de la tumeur primaire suivie d'une RT adjuvante avant la récidive. N'importe quel nombre de thérapies antérieures est autorisé.
• Les sujets doivent avoir complètement récupéré des effets toxiques aigus de toute chimiothérapie, immunothérapie ou radiothérapie antérieure avant d'entrer dans cette étude.
• Chimiothérapie myélosuppressive : les sujets doivent avoir reçu leur dernière dose de chimiothérapie anticancéreuse myélosuppressive connue au moins trois semaines avant l'inscription à l'étude ou au moins six semaines en cas de nitrosourée.

• Agent biologique : les sujets doivent s'être remis de toute toxicité liée aux agents biologiques et avoir reçu leur dernière dose >= 7 jours avant l'inscription à l'étude.

  • Pour les agents qui ont des effets indésirables connus survenus au-delà de 7 jours après l'administration, cette période doit être prolongée au-delà de la période pendant laquelle les effets indésirables sont connus. La durée de cet intervalle doit être discutée avec le responsable de l'étude.
  • Pour les agents biologiques qui ont une demi-vie prolongée, l'intervalle approprié depuis le dernier traitement doit être discuté avec le responsable de l'étude avant l'enregistrement.
• Traitement par anticorps monoclonaux : au moins trois demi-vies doivent s'être écoulées avant l'inscription, et les sujets sous bevacizumab doivent avoir reçu leur dernière dose >= 32 jours avant l'inscription à l'étude.
• Les sujets du bras A doivent commencer le traitement par TMZ et BGB-290 après la fin de la radiothérapie et lorsque tous les autres critères d'éligibilité sont remplis.
• Pour les sujets du bras B, les patients ne doivent pas avoir reçu de radiothérapie dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude. Post-RT, le diagnostic de vraie progression versus ?pseudo-progression ? peut être difficile lorsque les modalités d'imagerie sont exclusivement utilisées, et donc une résection supplémentaire est encouragée si elle est cliniquement indiquée.
• Nombre absolu de neutrophiles périphériques (ANC) >= 1000/mm^3.
• Numération plaquettaire> = 100 000 / mm ^ 3 (transfusion indépendante, définie comme ne recevant pas de transfusions de plaquettes pendant au moins 7 jours avant l'inscription).
• Hémoglobine >= 9 g/dL.
• Créatinine sérique = < 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) ou clairance estimée de la créatinine >= 50 mL/min (calculée selon la méthode standard de l'établissement).
• Bilirubine sérique totale (somme conjuguée + non conjuguée) =< 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN).
• Aspartate et alanine aminotransférase (AST et ALT) =< 3 x LSN.
• Albumine sérique >= 2 g/dL.
• Les sujets souffrant de troubles épileptiques peuvent être recrutés s'ils sont sous anticonvulsivants inducteurs non enzymatiques et bien contrôlés.
• Les sujets qui ont des déficits neurologiques doivent avoir des déficits stables pendant au moins 1 semaine avant l'inscription.
• Corticostéroïdes : les sujets qui reçoivent de la dexaméthasone doivent recevoir une dose stable ou décroissante pendant au moins 1 semaine avant l'enregistrement.
• Les effets du BGB-290 sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison et parce que les agents alkylants (tels que le TMZ) sont connus pour être tératogènes, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode hormonale ou barrière de contrôle des naissances ; abstinence) avant l'entrée dans l'étude, pour la durée de participation à l'étude et 4 mois après la fin de l'administration du BGB-290 ou du TMZ. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.
• Les sujets doivent être capables d'avaler des gélules.
• Les sujets doivent avoir la capacité de subir des IRM en série (la tomodensitométrie [CT] ne peut pas remplacer l'IRM).
• Un parent/tuteur légal ou un patient doit être en mesure de comprendre et disposé à signer un document écrit de consentement éclairé et d'assentiment, selon le cas.
• Karnofsky >= 50 pour les sujets > 16 ans et Lansky >= 50 pour les sujets = < 16 ans. Les sujets qui sont incapables de marcher à cause de la paralysie, mais qui sont debout dans un fauteuil roulant, seront considérés comme ambulatoires aux fins de l'évaluation du score de performance.

Critère d'exclusion:

• Les sujets qui reçoivent d'autres agents expérimentaux et/ou des sujets précédemment traités avec des inhibiteurs à petites molécules des protéines IDH1 ou IDH2 mutantes à tout moment ne peuvent pas être inscrits.
• Sujets ayant déjà reçu un inhibiteur de PARP.
• Sujets présentant une infection active nécessitant des antibiotiques au moment du début du traitement.
• Sujets avec un autre diagnostic de malignité.
• Sujets présentant un trouble hémorragique actif cliniquement significatif, une hémoptysie ou un méléna = < 6 mois avant le jour 1.

• Sujets sous anticoagulation thérapeutique avec de l'héparine, de la warfarine ou d'autres anticoagulants :

  • L'utilisation d'aspirine à faible dose et/ou d'anti-inflammatoires non stéroïdiens est autorisée.
  • L'utilisation de thrombolytiques pour établir la perméabilité des cathéters veineux à demeure est autorisée.
  • L'anticoagulation prophylactique pour les dispositifs d'accès veineux est autorisée tant que le rapport normalisé institutionnel (INR) est =< 1,5 et le temps de thromboplastine partielle (aPTT) =< 1,5 x LSN institutionnel.
  • L'utilisation d'héparine de bas poids moléculaire est autorisée.
• Sujets atteints d'une maladie leptoméningée disséminée connue.
• Les sujets atteints de gliome pontique intrinsèque diffus (DIPG) ne sont pas éligibles pour cette étude.
• Effets aigus non résolus de tout traitement antérieur de grade> 2, à l'exception des événements indésirables (EI) ne constituant pas un risque pour la sécurité selon le jugement de l'investigateur.
• Utiliser =< 10 jours (ou =< 5 demi-vies, selon la plus courte) avant le jour 1 ou besoin anticipé d'aliments ou de médicaments connus pour être des inhibiteurs puissants ou modérés du cytochrome P450, de la famille 3, de la sous-famille A (CYP3A) ou du CYP3A puissant inducteurs.
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à TMZ ou BGB-290.
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.
• Les sujets féminins en âge de procréer ne doivent pas être enceintes ni allaiter. Les sujets féminins en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 7 jours suivant la première dose.
• Les sujets positifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sous traitement antirétroviral combiné ne sont pas éligibles en raison du potentiel d'interactions pharmacocinétiques avec le BGB-290 et le TMZ. De plus, ces sujets présentent un risque accru d'infections mortelles lorsqu'ils sont traités par un traitement suppresseur de moelle.
• Sujets incapables de revenir pour des visites de suivi ou d'obtenir des études de suivi nécessaires pour évaluer la toxicité du traitement.