BGB-290 und Temozolomid bei der Behandlung von Isocitrat-Dehydrogenase (IDH)1/2-mutierten Grad-I-IV-Gliomen (PNOC017)

Einschlusskriterien:

• Nur Arm A: Die Probanden müssen ein histologisch bestätigtes neu diagnostiziertes IDH1/2-mutiertes Gliom der Grade III-IV der Weltgesundheitsorganisation (WHO) haben.
• Nur Arm B: Gliom mit IDH1/2-Mutation, WHO-Grade I–IV. Bei Probanden in Arm B muss eine Magnetresonanztomographie (MRT) durchgeführt werden, die eine fortschreitende Erkrankung bestätigt; eine erneute Biopsie wird empfohlen, ist jedoch zum Zeitpunkt des erneuten Auftretens zur Bestätigung nicht erforderlich.
• Patienten mit einem primären Wirbelsäulentumor, sekundären Gliom oder einer multifokalen Erkrankung im Gehirn, aber ohne Anzeichen einer diffusen leptomeningealen Ausbreitung, sind geeignet. In Fällen, in denen Fragen zur Multifokalität im Vergleich zur diffusen leptomeningealen Ausbreitung bestehen, muss der Studienleiter oder Co-Vorsitzende kontaktiert werden, um eine endgültige Entscheidung über die Eignung zu treffen.
• Die Probanden müssen eine IDH1- oder IDH2-Mutation aufweisen, die mit einer neomorphen Aktivität der codierten Proteine ​​verbunden ist.
• Die Probanden müssen bereit sein, archivierte formalinfixierte eingebettete (FFPE) und gefrorene Gewebeproben für Biomarkerstudien bereitzustellen, falls verfügbar.
• Die Probanden in Arm A müssen mit einer maximal sicheren Resektion des Primärtumors gefolgt von einer adjuvanten Strahlentherapie (RT) behandelt worden sein. Die Behandlung mit TMZ während der Bestrahlung ist erlaubt, aber nicht erforderlich.

• Patienten in Arm B müssen mit maximal sicherer Tumorresektion behandelt worden sein.

  • Patienten mit einem Gliom niedrigeren Grades (LGG), die nach der ersten Operation allein eine Krankheitsprogression hatten, sind teilnahmeberechtigt. Es sind beliebig viele Vortherapien erlaubt.
  • Patienten mit hochgradigem Gliom (HGG), die in Arm B aufgenommen wurden, müssen vor dem Rezidiv mit einer minimalen oder maximalen sicheren Resektion des Primärtumors gefolgt von einer adjuvanten RT behandelt worden sein. Es sind beliebig viele Vortherapien erlaubt.
• Die Probanden müssen sich vor Beginn dieser Studie vollständig von den akuten toxischen Wirkungen aller vorherigen Chemotherapien, Immuntherapien oder Strahlentherapien erholt haben.
• Myelosuppressive Chemotherapie: Die Probanden müssen ihre letzte Dosis einer bekannten myelosuppressiven Chemotherapie gegen Krebs mindestens drei Wochen vor Studienregistrierung oder mindestens sechs Wochen bei Nitrosoharnstoff erhalten haben.

• Biologisches Mittel: Die Probanden müssen sich von jeglicher Toxizität im Zusammenhang mit biologischen Mitteln erholt haben und ihre letzte Dosis >= 7 Tage vor der Studienregistrierung erhalten haben.

  • Bei Wirkstoffen, bei denen bekannte Nebenwirkungen länger als 7 Tage nach der Verabreichung auftreten, muss dieser Zeitraum über den Zeitraum hinaus verlängert werden, in dem das Auftreten von Nebenwirkungen bekannt ist. Die Dauer dieses Intervalls sollte mit der Studienleitung besprochen werden.
  • Bei biologischen Wirkstoffen mit verlängerter Halbwertszeit sollte das angemessene Intervall seit der letzten Behandlung vor der Registrierung mit dem Studienleiter besprochen werden.
• Behandlung mit monoklonalen Antikörpern: Vor der Registrierung müssen mindestens drei Halbwertszeiten verstrichen sein, und die Bevacizumab-Patienten müssen ihre letzte Dosis >= 32 Tage vor der Studienregistrierung erhalten haben.
• Probanden in Arm A sollten die Therapie mit TMZ und BGB-290 nach Abschluss der Strahlentherapie beginnen und wenn alle anderen Eignungskriterien erfüllt sind.
• Bei Probanden in Arm B dürfen die Patienten innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung keine Strahlentherapie erhalten haben. Post-RT, die Diagnose echter Progression versus ?Pseudo-Progression? kann eine Herausforderung sein, wenn ausschließlich bildgebende Verfahren verwendet werden, und daher wird eine zusätzliche Resektion empfohlen, wenn dies klinisch indiziert ist.
• Periphere absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1000/mm^3.
• Thrombozytenzahl >= 100.000/mm^3 (transfusionsunabhängig, definiert als keine Thrombozytentransfusionen für mindestens 7 Tage vor der Aufnahme).
• Hämoglobin >= 9 g/dl.
• Serumkreatinin = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder geschätzte Kreatinin-Clearance >= 50 ml/min (berechnet nach der institutionellen Standardmethode).
• Gesamtserumbilirubin (Summe von konjugiertem + unkonjugiertem) = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN).
• Aspartat- und Alaninaminotransferase (AST und ALT) = < 3 x ULN.
• Serumalbumin >= 2 g/dl.
• Patienten mit Anfallsleiden können aufgenommen werden, wenn sie nicht-enzyminduzierende Antikonvulsiva einnehmen und gut eingestellt sind.
• Probanden mit neurologischen Defiziten sollten mindestens 1 Woche vor der Registrierung stabile Defizite aufweisen.
• Kortikosteroide: Patienten, die Dexamethason erhalten, müssen mindestens 1 Woche vor der Registrierung eine stabile oder abnehmende Dosis erhalten.
• Die Auswirkungen von BGB-290 auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund und weil Alkylantien (wie TMZ) bekanntermaßen teratogen sind, müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer vor Studieneintritt einer angemessenen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen Dauer der Studienteilnahme und 4 Monate nach Abschluss der BGB-290 bzw. TMZ-Verabreichung. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.
• Die Probanden müssen in der Lage sein, Kapseln zu schlucken.
• Die Probanden müssen in der Lage sein, sich seriellen MRT-Scans zu unterziehen (Computertomographie [CT] kann MRT nicht ersetzen).
• Ein gesetzlicher Elternteil/Erziehungsberechtigter oder Patient muss in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung und gegebenenfalls ein Zustimmungsdokument zu unterschreiben.
• Karnofsky >= 50 für Probanden > 16 Jahre und Lansky >= 50 für Probanden =< 16 Jahre. Personen, die aufgrund einer Lähmung nicht gehen können, aber im Rollstuhl sitzen, werden für die Bewertung der Leistungsbewertung als gehfähig betrachtet.

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten und/oder Patienten, die zuvor mit niedermolekularen Inhibitoren mutierter IDH1- oder IDH2-Proteine ​​behandelt wurden, dürfen nicht aufgenommen werden.
• Patienten, die zuvor einen PARP-Inhibitor erhalten haben.
• Patienten mit aktiver Infektion, die zum Zeitpunkt des Therapiebeginns Antibiotika benötigen.
• Probanden mit anderer Malignitätsdiagnose.
• Patienten mit klinisch signifikanter aktiver Blutungsstörung, Hämoptyse oder Meläna = < 6 Monate vor Tag 1.

• Patienten mit therapeutischer Antikoagulation mit Heparin, Warfarin oder anderen Antikoagulanzien:

  • Die Verwendung von niedrig dosiertem Aspirin und/oder nichtsteroidalen entzündungshemmenden Mitteln ist erlaubt.
  • Die Verwendung von Thrombolytika zur Feststellung der Durchgängigkeit von Venenverweilkathetern ist erlaubt.
  • Die prophylaktische Antikoagulation für venöse Zugangsvorrichtungen ist zulässig, solange die institutionelle normalisierte Ratio (INR) = < 1,5 und die partielle Thromboplastinzeit (aPTT) = < 1,5 x institutionelle ULN ist.
  • Die Verwendung von Heparin mit niedrigem Molekulargewicht ist erlaubt.
• Patienten mit bekannter disseminierter leptomeningealer Erkrankung.
• Patienten mit diffusem intrinsischem Pontin-Gliom (DIPG) sind für diese Studie nicht geeignet.
• Ungelöste akute Wirkungen einer vorherigen Therapie von Grad >= 2, mit Ausnahme von unerwünschten Ereignissen (AEs), die nach Einschätzung des Prüfarztes kein Sicherheitsrisiko darstellen.
• Anwendung = < 10 Tage (oder = < 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Wert kürzer ist) vor Tag 1 oder voraussichtlichem Bedarf an Nahrungsmitteln oder Arzneimitteln, die bekanntermaßen starke oder mäßige Cytochrom-P450-Hemmer der Familie 3, Unterfamilie A (CYP3A) oder starke CYP3A-Hemmer sind Induktoren.
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie TMZ oder BGB-290 zurückzuführen sind.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter dürfen nicht schwanger sein oder stillen. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Dosis einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben.
• Patienten mit positivem Human Immunodeficiency Virus (HIV) unter einer antiretroviralen Kombinationstherapie sind aufgrund des Potenzials für pharmakokinetische Wechselwirkungen mit BGB-290 und TMZ nicht geeignet. Darüber hinaus besteht bei diesen Personen ein erhöhtes Risiko für tödliche Infektionen, wenn sie mit einer knochenmarkunterdrückenden Therapie behandelt werden.
• Probanden, die nicht in der Lage sind, zu Nachsorgeuntersuchungen zurückzukehren oder Nachsorgestudien zu erhalten, die zur Beurteilung der Toxizität der Therapie erforderlich sind.