BGB-290 és temozolomid az izocitrát-dehidrogenáz (IDH)1/2-mutáns I-IV. fokozatú gliómák kezelésében (PNOC017)

Bevételi kritériumok:

• Csak A kar: Az alanyoknak az Egészségügyi Világszervezet (WHO) által szövettanilag megerősített III-IV. fokozatú újonnan diagnosztizált IDH1/2-mutáns gliomával kell rendelkezniük.
• Csak B kar: WHO I-IV fokozatú visszatérő IDH1/2 mutáns glióma. A B karban lévő alanyoknak mágneses rezonancia képalkotással (MRI) kell rendelkezniük, amely megerősíti a betegség progresszióját; az újbóli biopszia javasolt, de a megerősítéshez nem szükséges a kiújulás időpontjában.
• Azok a betegek, akik primer gerincdaganatban, másodlagos gliomában vagy multifokális agyi betegségben szenvednek, de nincs bizonyíték a leptomeningeális diffúz terjedésre, pályázhatnak. Azokban az esetekben, amikor kérdések merülnek fel a multifokális és a diffúz leptomeningealis terjedéssel kapcsolatban, fel kell venni a kapcsolatot a vizsgálati elnökkel vagy társelnökkel, hogy meghozzák a végleges döntést a jogosultságról.
• Az alanyoknak IDH1 vagy IDH2 mutációval kell rendelkezniük, amely a kódolt fehérjék neomorf aktivitásához kapcsolódik.
• Az alanyoknak készen kell állniuk arra, hogy archivális formalin-fixált beágyazott (FFPE) és fagyasztott szövetmintákat adjanak a biomarker vizsgálatokhoz, ha rendelkezésre állnak.
• Az A karba tartozó alanyokat a primer tumor maximális biztonságos reszekciójával, majd adjuváns sugárterápiával (RT) kell kezelni. A TMZ-kezelés a sugárzás alatt megengedett, de nem kötelező.

• A B karba tartozó alanyokat a tumor maximális biztonságos reszekciójával kell kezelni.

  • Azok az alacsonyabb fokozatú gliomában (LGG) szenvedő alanyok, akik a kezdeti műtét után előrehaladtak, jogosultak. Bármilyen számú előzetes terápia megengedett.
  • A B karba bevont, magas fokú gliomában (HGG) szenvedő alanyokat a primer tumor minimális maximális biztonságos reszekciójával, majd adjuváns RT-vel kell kezelni a kiújulás előtt. Bármilyen számú előzetes terápia megengedett.
• Az alanyoknak teljesen felépülniük kell az összes korábbi kemoterápia, immunterápia vagy sugárterápia akut toxikus hatásaiból, mielőtt ebbe a vizsgálatba bekapcsolnának.
• Mieloszuppresszív kemoterápia: az alanyoknak legalább három héttel a vizsgálati regisztráció előtt, vagy legalább hat héttel nitrozourea esetén meg kell kapniuk az ismert mieloszuppresszív rákellenes kemoterápiát.

• Biológiai ágens: az alanyoknak fel kell gyógyulniuk a biológiai ágensekkel kapcsolatos toxicitásból, és az utolsó adagot >= 7 nappal a vizsgálat regisztrációja előtt kell megkapniuk.

  • Azon szerek esetében, amelyeknél ismert nemkívánatos események a beadást követő 7 napon túl léptek fel, ezt az időszakot meg kell hosszabbítani azon az időn túl, amely alatt nemkívánatos események előfordulása ismert. Ennek az intervallumnak az időtartamát meg kell beszélni a tanszékvezetővel.
  • Azoknál a biológiai anyagoknál, amelyek felezési ideje hosszabb, az utolsó kezelés óta eltelt megfelelő időtartamot a regisztráció előtt meg kell beszélni a vizsgálatvezetővel.
• Monoklonális antitest-kezelés: legalább három felezési időnek el kell telnie a regisztráció előtt, és a bevacizumabot kapó alanyoknak az utolsó adagot >= 32 nappal a vizsgálati regisztráció előtt kell megkapniuk.
• Az A karba tartozó alanyoknak a sugárterápia befejezése után kell elkezdeniük a TMZ és BGB-290 terápiát, és minden egyéb alkalmassági feltétel teljesül.
• A B karba tartozó alanyok esetében a betegek nem részesülhetnek sugárkezelésben a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 4 héten belül. Post-RT, a valódi progresszió diagnózisa a pszeudo-progresszióval szemben? kihívást jelenthet, ha kizárólag képalkotó módszereket alkalmaznak, ezért további reszekció javasolt, ha klinikailag indokolt.
• Perifériás abszolút neutrofilszám (ANC) >= 1000/mm^3.
• Thrombocytaszám >= 100 000/mm^3 (transzfúziótól független, úgy definiálják, hogy a beiratkozás előtt legalább 7 napig nem kapott vérlemezke-transzfúziót).
• Hemoglobin >= 9 g/dl.
• A szérum kreatinin = < 1,5-szerese a normál felső határának (ULN) vagy a becsült kreatinin-clearance >= 50 ml/perc (az intézményi standard módszerrel számítva).
• A teljes szérum bilirubin (konjugált + nem konjugált értékek összege) =< 1,5-szerese a normál felső határának (ULN).
• Aszpartát és alanin aminotranszferáz (AST és ALT) = < 3 x ULN.
• Szérum albumin >= 2 g/dl.
• A görcsrohamban szenvedő alanyok besorolhatók, ha nem enzimindukáló antikonvulzív szereket szednek, és jól kontrollálják őket.
• Azon alanyok, akiknek neurológiai hiányosságai vannak, stabilnak kell lenniük a regisztráció előtt legalább 1 hétig.
• Kortikoszteroidok: A dexametazont kapó alanyoknak a regisztráció előtt legalább 1 hétig stabil vagy csökkenő dózisban kell lenniük.
• A BGB-290 hatása a fejlődő emberi magzatra nem ismert. Emiatt, és mivel az alkilező szerek (például a TMZ) ismerten teratogén hatásúak, a fogamzóképes korban lévő nőknek és férfiaknak meg kell állapodniuk a megfelelő fogamzásgátlásban (hormonális vagy barrier-elvű fogamzásgátlási módszer; absztinencia) a vizsgálatba való belépés előtt. a vizsgálatban való részvétel időtartama és a BGB-290 vagy a TMZ beadása után 4 hónap. Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát.
• Az alanyoknak képesnek kell lenniük a kapszulák lenyelésére.
• Az alanyoknak képesnek kell lenniük sorozatos MRI-vizsgálatokra (a számítógépes tomográfia [CT] nem helyettesítheti az MRI-t).
• A törvényes szülőnek/gondviselőnek vagy betegnek meg kell tudnia érteni az írásos, tájékozott beleegyező és hozzájáruló dokumentumot, és hajlandónak kell lennie aláírni azokat.
• Karnofsky >= 50 a 16 évesnél idősebb alanyoknál és Lansky >= 50 az alanyoknál =< 16 év. Azokat az alanyokat, akik bénulásuk miatt nem tudnak járni, de kerekesszékben ülnek, járóbetegnek minősülnek a teljesítménypontszám értékelése céljából.

Kizárási kritériumok:

• Azok az alanyok, akik bármilyen más vizsgálati szert kapnak és/vagy korábban mutáns IDH1 vagy IDH2 fehérjék kis molekulájú inhibitoraival kezeltek, nem vehetők fel.
• Olyan alanyok, akik korábban PARP-gátlót kaptak.
• Azok az alanyok, akiknek aktív fertőzése van, és a terápia idején antibiotikumot igényel.
• Azok az alanyok, akiknél más rosszindulatú daganatot diagnosztizáltak.
• Klinikailag jelentős aktív vérzési rendellenességben, hemoptysisben vagy melenában szenvedő alanyok =< 6 hónappal az 1. nap előtt.

• Heparinnal, warfarinnal vagy más véralvadásgátlóval terápiás véralvadásgátló kezelés alatt álló alanyok:

  • Kis dózisú aszpirin és/vagy nem szteroid gyulladáscsökkentő szerek használata megengedett.
  • A benti vénás katéterek átjárhatóságának megállapítására trombolitikus szerek alkalmazása megengedett.
  • A vénás hozzáférési eszközök profilaktikus véralvadásgátló alkalmazása addig megengedett, amíg az intézményi normalizált arány (INR) < 1,5, és a részleges thromboplastin idő (aPTT) = < 1,5 x az intézményi ULN.
  • Kis molekulatömegű heparin használata megengedett.
• Ismert disszeminált leptomeningealis betegségben szenvedő alanyok.
• Diffúz intrinsic pontine gliomában (DIPG) szenvedő alanyok nem vehetnek részt ebben a vizsgálatban.
• Bármely korábbi, 2-nél nagyobb fokozatú kezelés megoldatlan akut hatásai, kivéve a nemkívánatos eseményeket (AE), amelyek a vizsgáló megítélése szerint nem jelentenek biztonsági kockázatot.
• Használata =< 10 nap (vagy =< 5 felezési idő, attól függően, hogy melyik rövidebb) az 1. nap előtt vagy várhatóan táplálékra vagy gyógyszerekre, amelyekről ismert, hogy erős vagy mérsékelt citokróm P450, 3. család, A alcsalád (CYP3A) inhibitorok vagy erős CYP3A induktorok.
• A TMZ-hez vagy a BGB-290-hez hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók története.
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan, a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart vagy a pszichiátriai betegségeket/szociális helyzeteket, amelyek korlátozzák a vizsgálati követelményeknek való megfelelést.
• Fogamzóképes korú női alanyok nem lehetnek terhesek vagy szoptathatnak. A fogamzóképes korú női alanyoknak az első adagolást követő 7 napon belül negatív szérum- vagy vizelet terhességi tesztet kell mutatniuk.
• A kombinált antiretrovirális terápiában részesülő humán immundeficiencia vírus (HIV)-pozitív alanyok nem alkalmasak a BGB-290-nel és a TMZ-vel való farmakokinetikai kölcsönhatások lehetősége miatt. Ezenkívül ezeknél az alanyoknál nagyobb a halálos fertőzések kockázata, ha csontvelő-szuppresszív terápiával kezelik őket.
• Olyan alanyok, akik nem tudnak visszatérni utóellenőrzésre vagy a terápia toxicitásának értékeléséhez szükséges nyomon követési vizsgálatok elvégzésére.