BGB-290 a temozolomid v léčbě gliomů isocitrátdehydrogenázy (IDH)1/2-mutantního stupně I-IV (PNOC017)

Kritéria pro zařazení:

• Pouze rameno A: Subjekty musí mít histologicky potvrzený IDH1/2-mutantní gliom stupně III-IV podle Světové zdravotnické organizace (WHO).
• Pouze rameno B: rekurentní IDH1/2 mutantní gliom stupně I-IV podle WHO. Subjekty v rameni B musí mít zobrazení magnetickou rezonancí (MRI) potvrzující progresivní onemocnění; re-biopsie je podporována, ale není vyžadována v době recidivy pro potvrzení.
• Vhodné jsou pacienti s primárním nádorem páteře, sekundárním gliomem nebo multifokálním onemocněním mozku, ale bez průkazu difuzního leptomeningeálního šíření. V případech, kdy existují otázky týkající se multifokality versus difuzní leptomeningeální šíření, je třeba kontaktovat studijního vedoucího nebo spolupředsedu, aby učinili konečné rozhodnutí o způsobilosti.
• Subjekty musí mít mutaci IDH1 nebo IDH2 spojenou s neomorfní aktivitou kódovaných proteinů.
• Subjekty musí být ochotny poskytnout archivní tkáňové vzorky fixované ve formalínu (FFPE) a zmrazené pro studie biomarkerů, pokud jsou k dispozici.
• Subjekty v rameni A musely být léčeny maximálně bezpečnou resekcí primárního nádoru s následnou adjuvantní radiační terapií (RT). Léčba TMZ během ozařování je povolena, ale není vyžadována.

• Subjekty v rameni B musely být léčeny maximálně bezpečnou resekcí nádoru.

  • Subjekty s gliomem nižšího stupně (LGG), které progredovaly po samotném počátečním chirurgickém zákroku, jsou způsobilé. Je povolen libovolný počet předchozích terapií.
  • Subjekty s gliomem vysokého stupně (HGG) zařazené do ramene B musely být před recidivou léčeny minimálně maximální bezpečnou resekcí primárního tumoru s následnou adjuvantní RT. Je povolen libovolný počet předchozích terapií.
• Subjekty se před vstupem do této studie musí plně zotavit z akutních toxických účinků veškeré předchozí chemoterapie, imunoterapie nebo radioterapie.
• Myelosupresivní chemoterapie: subjekty musí dostat svou poslední dávku známé myelosupresivní protinádorové chemoterapie alespoň tři týdny před registrací do studie nebo alespoň šest týdnů, pokud jde o nitrosomočovinu.

• Biologická látka: subjekty se musí zotavit z jakékoli toxicity související s biologickými látkami a dostat svou poslední dávku >= 7 dní před registrací studie.

  • U činidel, u kterých jsou známy nežádoucí účinky po 7 dnech po podání, musí být toto období prodlouženo nad dobu, po kterou je známo, že k nežádoucím účinkům dochází. Délku tohoto intervalu je třeba projednat s vedoucím studie.
  • U biologických látek, které mají prodloužený poločas, by měl být vhodný interval od poslední léčby projednán s vedoucím studie před registrací.
• Léčba monoklonálními protilátkami: před registrací musí uplynout alespoň tři poločasy a subjekty užívající bevacizumab musely dostat svou poslední dávku >= 32 dní před registrací do studie.
• Subjekty v rameni A by měly zahájit terapii TMZ a BGB-290 po dokončení radiační terapie a když jsou splněna všechna ostatní kritéria způsobilosti.
• U subjektů v rameni B nesměli pacienti podstoupit radiační terapii během 4 týdnů před zahájením studijní léčby. Post-RT, diagnóza skutečné progrese versus ?pseudoprogrese? může být náročný, pokud se používají výhradně zobrazovací modality, a proto se doporučuje další resekce, pokud je to klinicky indikováno.
• Periferní absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1000/mm^3.
• Počet krevních destiček >= 100 000/mm^3 (nezávislý na transfuzi, definovaný jako nepřijímání krevních destiček alespoň 7 dní před zařazením).
• Hemoglobin >= 9 g/dl.
• Sérový kreatinin =< 1,5 x horní hranice normálu (ULN) nebo odhadovaná clearance kreatininu >= 50 ml/min (vypočteno pomocí standardní metody instituce).
• Celkový sérový bilirubin (součet konjugovaného + nekonjugovaného) =< 1,5 x horní hranice normy (ULN).
• Aspartát a alaninaminotransferáza (AST a ALT) =< 3 x ULN.
• Sérový albumin >= 2 g/dl.
• Subjekty se záchvatovými poruchami mohou být zařazeny, pokud užívají antikonvulziva neindukující enzymy a jsou dobře kontrolováni.
• Subjekty, které mají neurologické deficity, by měly mít deficity, které jsou stabilní minimálně 1 týden před registrací.
• Kortikosteroidy: Subjekty, které dostávají dexamethason, musí mít stabilní nebo klesající dávku po dobu alespoň 1 týdne před registrací.
• Účinky BGB-290 na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu a protože je známo, že alkylační látky (jako je TMZ) jsou teratogenní, musí ženy ve fertilním věku a muži před vstupem do studie souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence). trvání studijní účasti a 4 měsíce po dokončení administrace BGB-290 nebo TMZ. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.
• Subjekty musí být schopny polykat tobolky.
• Subjekty musí mít možnost podstoupit sériová vyšetření MRI (počítačová tomografie [CT] nemůže nahradit MRI).
• Zákonný rodič/opatrovník nebo pacient musí být schopen porozumět písemnému informovanému souhlasu a souhlasnému dokumentu a být ochoten jej podepsat.
• Karnofsky >= 50 pro subjekty > 16 let a Lansky >= 50 pro subjekty =< 16 let. Subjekty, které nemohou chodit kvůli ochrnutí, ale jsou na invalidním vozíku, budou považovány za ambulantní pro účely hodnocení skóre výkonu.

Kritéria vyloučení:

• Subjekty, které dostávají jakákoliv jiná zkoumaná činidla a/nebo subjekty dříve léčené inhibitory mutantních proteinů IDH1 nebo IDH2 s malou molekulou, nemohou být kdykoli zapsáni.
• Subjekty, které dříve dostávaly inhibitor PARP.
• Subjekty s aktivní infekcí vyžadující antibiotika v době zahájení terapie.
• Subjekty s jinou diagnózou malignity.
• Subjekty s klinicky významnou aktivní poruchou krvácení, hemoptýzou nebo melénou =< 6 měsíců před 1. dnem.

• Subjekty na terapeutické antikoagulaci heparinem, warfarinem nebo jinými antikoagulancii:

  • Použití nízkých dávek aspirinu a/nebo nesteroidních protizánětlivých látek je povoleno.
  • Použití trombolytika k zajištění průchodnosti zavedených žilních katétrů je povoleno.
  • Profylaktická antikoagulace pro zařízení pro žilní přístup je povolena, pokud je ústavní normalizovaný poměr (INR) =< 1,5 a parciální tromboplastinový čas (aPTT) =< 1,5 x ústavní ULN.
  • Použití nízkomolekulárního heparinu je povoleno.
• Subjekty se známým diseminovaným leptomeningeálním onemocněním.
• Subjekty s difuzním vnitřním pontinním gliomem (DIPG) nejsou způsobilé pro tuto studii.
• Nevyřešené akutní účinky jakékoli předchozí terapie stupně >= 2, kromě nežádoucích příhod (AE), které podle úsudku zkoušejícího nepředstavují bezpečnostní riziko.
• Použití =< 10 dnů (nebo =< 5 poločasů, podle toho, co je kratší) před 1. dnem nebo předpokládanou potřebou jídla nebo léků, o nichž je známo, že jsou silnými nebo středně silnými inhibitory cytochromu P450, rodina 3, podskupiny A (CYP3A) nebo silnými CYP3A induktory.
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako TMZ nebo BGB-290.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění zahrnující, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekci, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní anginu pectoris, srdeční arytmii nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
• Ženy ve fertilním věku nesmějí být těhotné nebo kojit. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči do 7 dnů po první dávce.
• Subjekty pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) s kombinovanou antiretrovirovou terapií nejsou vhodní kvůli potenciálním farmakokinetickým interakcím s BGB-290 a TMZ. Navíc jsou tito jedinci vystaveni zvýšenému riziku letálních infekcí, když jsou léčeni terapií potlačující dřeň.
• Subjekty s neschopností vrátit se na následné návštěvy nebo získat následné studie potřebné k posouzení toxicity terapie.