CD19.CAR-multiVST'er til patienter med CD19+ B-ALL eller NHL, der gennemgår relateret allogen HSCT (CARMA)
Fase I undersøgelse af administration af CD19 kimærisk antigenreceptor multivirus-specifikke cytotoksiske T-lymfocytter til profylakse eller terapi af tilbagefald af CD19 positive maligniteter efter allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation
Denne undersøgelse er til patienter, der skal have en knoglemarvs- eller stamcelletransplantation for enten en type blodkræft kaldet leukæmi eller en cancer i lymfeknuder kaldet Non-Hodgkins lymfom (NHL). Selvom en transplantation kan helbrede leukæmi eller lymfom, vil nogle mennesker få tilbagefald (tilbagekomst af sygdommen). Hos dem, der får tilbagefald, helbreder den nuværende behandling kun en meget lille procentdel. Denne undersøgelse udføres for at evaluere sikkerheden ved en ny type terapi, der kan hjælpe med at mindske risikoen for tilbagefald eller behandle tilbagefald, efter at det er opstået.
Kroppen har forskellige måder at bekæmpe infektion og sygdom på. Denne undersøgelse kombinerer to af disse måder, antistoffer og T-celler. Antistoffer er proteiner, der beskytter kroppen mod bakterielle og andre sygdomme. T-celler er infektionsbekæmpende blodceller, der kan dræbe andre celler, herunder tumorceller. Antistoffer og T-celler er blevet brugt til at behandle patienter med cancer; de har vist lovende, men har ikke været stærke nok til at helbrede de fleste patienter.
Antistoffet brugt i denne undersøgelse kaldes anti-CD19. Dette antistof tiltrækkes af kræftceller på grund af et stof på ydersiden af disse celler kaldet CD19. Til denne undersøgelse er anti-CD19-antistoffet blevet ændret, så det i stedet for at flyde frit i blodet nu er forbundet med T-celler. Når et antistof forbindes til en T-celle på denne måde, kaldes det en kimærisk receptor (også kendt som en CAR T-celle). Selvom anti-CD19-antistoffer eller kimære receptorer kan dræbe kræftceller, holder de nogle gange ikke længe nok til at ødelægge alle kræftcellerne.
Disse CD19 kimære receptor multivirus-specifikke T-celler er et forsøgsprodukt, der ikke er godkendt af Food and Drug Administration.
Formålet med denne undersøgelse er at finde den største dosis af kimære T-celler, der er sikre at administrere, at bestemme, hvad bivirkningerne er, at se, hvor længe T-cellerne varer, og at vurdere, om denne terapi kan hjælpe med at forhindre infektioner og tilbagefald i personer med CD19+ leukæmi eller lymfom, der får en knoglemarvstransplantation.
Studieoversigt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljeret beskrivelse
Først gav en donor os blod til at lave CD19 kimæriske receptor multivirus-specifikke T-celler i laboratoriet. Disse celler dyrkes og fryses til patienten. For at lave disse specielle T-celler stimuleres de først med proteiner, der er specifikke for target 5-virus, og dyrker dem derefter med stimulatorceller. Disse stimulatorceller bliver bestrålet (udsat for røntgenbølger i laboratoriet), så de ikke længere kan vokse. Proteinerne hjælper T-cellerne med at lære at se og angribe celler inficeret med CMV, EBV, Adv, BKV og HHV-6 (mål 5 virus).
For at få CD19-antistoffet til at binde sig til overfladen af T-cellen, indsættes antistofgenet i T-cellen. Dette gøres med en virus kaldet en retrovirus, der er blevet lavet til denne undersøgelse og vil bære antistofgenet ind i T-cellen. Denne virus hjælper os også med at finde T-cellerne i blodet efter injektion. Når et tilstrækkeligt antal T-celler er lavet, fryses de og testes for at sikre, at de dræber CD19+ tumorceller og celler inficeret med CMV, EBV, Adv, BKV og HHV-6 i laboratoriet. Efterforskerne vil også teste cellerne for at sikre, at de ikke dræber andre normale celler i kroppen. Når testen er afsluttet, vil cellerne være klar til at give til patienten.
Fordi patienten vil have modtaget celler med et nyt gen i, vil patienten blive fulgt i i alt 15 år for at se, om der er nogen langsigtede bivirkninger ved genoverførsel. Fordi dette er det, der kaldes et dosis-eskaleringsstudie, vil efterforskerne teste 3 forskellige doser af T-celler for at finde ud af, hvilken dosis der er sikker og muligvis gavnlig. Når patienter tilmeldes denne undersøgelse, vil de blive tildelt en dosis af CD19 kimæriske receptor multivirus-specifikke T-celler. Den modtagne dosis afhænger af antallet af patienter, der er blevet behandlet før patienten, og hvor godt de tolererede T-cellerne.
Patienterne vil få en injektion af celler i venen gennem en IV-slange ved den tildelte dosis. Inden de får injektionen, kan de få en dosis diphenhydramin (Benadryl) og acetaminophen (Tylenol). Injektionen vil tage omkring 10 minutter. Efterforskerne vil følge patienten i klinikken efter injektionen i op til 4 timer. Alternativt, hvis patienten har et højt niveau af leukæmi eller lymfom i kroppen, kan efterforskerne beslutte at overvåge patienten på hospitalet efter injektionen. Patienterne skal forblive lokale i mindst 3 uger efter T-celle-injektionen. Dette vil blive drøftet inden behandlingen. Behandlingen vil blive givet af Center for Celle- og Genterapi på Texas Children's Hospital eller Houston Methodist Hospital.
Medicinske tests før behandling - Patienterne vil modtage en række standard medicinske tests, herunder fysisk undersøgelse og blodprøver for at måle blodceller, nyre- og leverfunktion.
Medicinske tests under og efter behandlingen - Patienterne vil modtage standard medicinske tests, når de får infusionerne og efter inklusive fysiske undersøgelser og blodprøver for at måle blodceller, nyre- og leverfunktion.
For at lære mere om, hvordan de CD19 kimære receptor multivirus-specifikke T-celler fungerer, og hvor længe de varer i kroppen, vil der blive udtaget ekstra blod. Dette blod kan udtages fra en central linje (eksisterende langtids IV), hvis patienten har en. Den dag patienterne modtager cellerne, vil der blive taget blod før cellerne gives og 3 timer efter. Andet blod vil blive udtaget en uge, 2 uger, 4 uger, 6 uger og 8 uger efter infusionen, derefter i måned 3, 6, 9 og 12. Fordi patienter har fået foretaget en knoglemarvstransplantation, ville størstedelen af disse tidspunkter kræve en blodprøve for at kontrollere de almindelige medicinske tests alligevel. Nogle af disse tidspunkter kan dog involvere en ekstra tur til klinikken og blodprøvetagning. Derefter vil der blive udtaget blod hver 6. måned i 4 år, derefter årligt i i alt 15 år (op til 30 blodprøver). Hvis patienter modtager cellerne på et tidspunkt, hvor følsomme test indikerer tilbagefald eller en høj risiko for tilbagefald, vil patienterne have yderligere anmeldelser og blodprøver for at overvåge disse tests og se efter tilbagefald.
Patienter vil modtage støttende behandling for akut (kort) eller kronisk (langvarig) toksicitet, herunder blodkomponenter eller antibiotika, og anden intervention efter behov.
Undersøgelsestype
Fase
- Fase 1
Kontakter og lokationer
Studiesteder
-
-
Texas
-
Houston, Texas, Forenede Stater, 77030
- Texas Children's Hospital
-
Houston, Texas, Forenede Stater, 77030
- Houston Methodist Hosptial
-
-
Deltagelseskriterier
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
Tager imod sunde frivillige
Køn, der er berettiget til at studere
Beskrivelse
Inklusionskriterier:
Diagnose af CD19+ B-ALL eller NHL, der gennemgår relateret allogen HSCT, uden tegn på sygdom efter HSCT (Gruppe A) ELLER minimal restsygdom (MRD) på tidspunktet for HSCT ELLER tilbagefald efter HSCT (Gruppe B).
Morfologisk tilbagefald (for gruppe B) vil blive defineret af accepterede definitioner i afsnit 5.6 i den fulde protokol og målt ved PCR-positivitet, specifikke cytogenetiske abnormiteter, en unormal population ved flowcytometri eller øgede blaster på knoglemarvsbiopsi eller i det perifere blod.
MRD vil blive defineret som påvisning i blod eller marv af en eller flere af følgende (på tidspunktet for transplantation eller efter transplantationsevaluering): a) Enhver leukæmispecifik markør (såsom t(9:22) eller t(4:11) ) dokumenteret i patientens leukæmiceller før transplantation på en post-transplantationsevaluering b) En immunglobulin-omlejring, der vides at være en sygdomsmarkør for denne patient c) En leukæmispecifik fænotype på et niveau på > 0,01 %95, 96 d) Blandet donorkimerisme.
- Alder ≤ 75 år
- Patienter med forventet levetid ≥ 12 uger
- Patienter med en Karnofsky/Lansky-score ≥ 60
- Relateret donor godkendt til stamcelletransplantation
- Patient eller forælder/værge, der er i stand til at give informeret samtykke
- Patienter med bilirubin mindre end eller lig med 2x øvre normalgrænse
- AST mindre end eller lig med 3x øvre normalgrænse
- Kreatinin ≤2x øvre normalgrænse for alder
- Hæmoglobin >7,0 (kan være en transfusionsværdi)
- Pulsoximetri på >90 % på rumluft
- Seksuelt aktive patienter skal være villige til at bruge en af de mere effektive præventionsmetoder i 6 måneder efter CTL-infusionen. Den mandlige partner skal bruge kondom.
- Tilgængelige stamcelledonor-afledte CD19-CAR-transducerede multivirus-specifikke cytotoksiske T-lymfocytter med 15 % ekspression af CD19-CAR bestemt ved flow-cytometri og <10 % cytotoksicitet mod patient eller donor-afledt (eller andet familiemedlem-afledt) PHA-sprængninger.
Ekskluderingskriterier:
- Alvorlig interkurrent infektion: Patienter med en samtidig bakteriel infektion skal modtage endelig behandling og ikke have tegn på fremadskridende infektion i 72 timer før indskrivning. For svampeinfektioner skal patienterne i definitiv systemisk antifungal behandling og ikke have tegn på fremadskridende infektion i 1 uge før indskrivning. Progressiv infektion defineres som hæmodynamisk ustabilitet, der kan tilskrives sepsis eller nye symptomer, forværrede fysiske tegn eller røntgenundersøgelser, der kan tilskrives infektion. Vedvarende feber uden andre tegn eller symptomer vil ikke blive fortolket som fremadskridende infektion.
- Bevis for graft versus host sygdom > grad II
- Gravid eller ammende
- Anamnese med overfølsomhedsreaktioner over for murine proteinholdige produkter.
- Tager i øjeblikket kortikosteroider til behandling af GVHD i en dosis på >0,5 mg/kg prednisonækvivalent.
- CNS-abnormiteter: Tilstedeværelse af CNS-3-sygdom defineret som påviselige cerebrospinalblastceller i en prøve af CSF med ≥ 5 WBC pr. mm3; Anamnese eller tilstedeværelse af en hvilken som helst CNS-lidelse, såsom en anfaldssygdom, cerebrovaskulær iskæmi/blødning, demens, cerebellar sygdom eller enhver autoimmun sygdom med CNS-involvering.
- Patienter, der har modtaget donorlymfocytinfusion (DLI) inden for 28 dage.
Studieplan
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Ikke-randomiseret
- Interventionel model: Sekventiel tildeling
- Maskning: Ingen (Åben etiket)
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentel: CD19.CAR-multiVST for gruppe A
Gruppe A: Patienter uden tegn på sygdom efter en knoglemarvstransplantation. T-celler vil blive givet i den specificerede dosis på eller efter dag 30 efter knoglemarvstransplantationen. Tre dosisniveauer vil blive undersøgt i begge grupper af patienter (gruppe A og gruppe B). Det laveste dosisniveau vil være 2 x 10^7celler/m2 og det højeste vil være 10 x10^7celler/m2. |
Patienterne vil blive evalueret i klinikken, og en enkelt dosis CD19.CAR-multiVST'er vil blive givet ved intravenøs injektion på eller efter 30 dage efter transplantationen (mellem dag 30 og 90).
En tidsperiode på 6 uger vil udgøre tiden til klinisk sikkerhedsmonitorering.
Andre navne:
|
|
Eksperimentel: CD19.CAR-multiVST for gruppe B
Gruppe B: Patienter med tegn på sygdom før knoglemarvstransplantation ELLER har fået tilbagefald efter knoglemarvstransplantation. Patienter i gruppe B vil modtage T-cellerne på det tidligst mulige tidspunkt efter påvisning af sygdom, men ikke tidligere end dag 30 efter transplantationen. De tre dosisniveauer vil blive undersøgt i begge grupper af patienter (gruppe A og gruppe B). Det laveste dosisniveau vil være 2 x 10^7celler/m2 og det højeste vil være 10 x10^7celler/m2. |
Patienterne vil blive evalueret i klinikken, og en enkelt dosis CD19.CAR-multiVST'er vil blive givet ved intravenøs injektion på eller efter 30 dage efter knoglemarvstransplantationen.
En tidsperiode på 6 uger vil udgøre tiden til klinisk sikkerhedsmonitorering.
Hvis patienter med tilbagefald efter transplantation eller patienter med tegn på sygdom før knoglemarvstransplantation har mindst en delvis respons på behandlingen eller har stabil sygdom, vil de være berettiget til at modtage op til 6 yderligere doser af T-celler adskilt af mindst fire uger.
Patienter er først berettiget til at modtage yderligere doser, efter at de har afsluttet den indledende 6-ugers kliniske sikkerhedsovervågningsperiode.
Andre navne:
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Antal patienter med dosisbegrænsende toksiciteter (DLT) som vurderet af Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0
Tidsramme: 6 uger
|
DLT vil blive defineret som et af følgende, der IKKE er (1) allerede eksisterende eller (2) på grund af infektion (hvor patienter med B-ALL, B-Lly og B-NHL er disponerede) eller (3 ) på grund af underliggende malignitet, og det kan, efter konsultation med FDA, når det er indiceret, anses for muligvis, sandsynligvis eller bestemt relateret til undersøgelsens cellulære produkter.
|
6 uger
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Samlet svarprocent i henhold til RECIST-kriterier.
Tidsramme: 4-8 uger
|
Samlet responsrate er defineret som andelen af forsøgspersoner med bedste overordnede respons af komplet respons (CR) eller delvis respons (PR) i henhold til RECIST-kriterier.
|
4-8 uger
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Sponsor
Samarbejdspartnere
Efterforskere
- Ledende efterforsker: Rayne H Rouce, MD, Baylor College of Medicine
Datoer for undersøgelser
Studer store datoer
Studiestart (Forventet)
Primær færdiggørelse (Forventet)
Studieafslutning (Forventet)
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først opslået (Faktiske)
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Faktiske)
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidst verificeret
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Yderligere relevante MeSH-vilkår
Andre undersøgelses-id-numre
- H-36578 CARMA
Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter
Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt
Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .