CD19.CAR-multiVST dla pacjentów z CD19+ B-ALL lub NHL poddawanych powiązanemu allogenicznemu HSCT (CARMA)
Faza I badania nad podawaniem limfocytów T cytotoksycznych swoistych dla wielu wirusów z chimerycznym receptorem antygenu CD19 w profilaktyce lub terapii nawrotów CD19-dodatnich nowotworów złośliwych po allogenicznym przeszczepieniu hematopoetycznych komórek macierzystych
To badanie jest przeznaczone dla pacjentów poddawanych przeszczepowi szpiku kostnego lub komórek macierzystych z powodu nowotworu krwi zwanego białaczką lub nowotworu węzłów chłonnych zwanego chłoniakiem nieziarniczym (NHL). Chociaż przeszczep może wyleczyć białaczkę lub chłoniaka, u niektórych osób nastąpi nawrót (nawrót choroby). U tych, którzy nawracają, obecne leczenie leczy tylko bardzo mały procent. To badanie jest prowadzone w celu oceny bezpieczeństwa nowego rodzaju terapii, która może pomóc zmniejszyć ryzyko nawrotu lub leczyć nawrót po jego wystąpieniu.
Organizm ma różne sposoby walki z infekcjami i chorobami. To badanie łączy dwa z tych sposobów, przeciwciała i limfocyty T. Przeciwciała to białka, które chronią organizm przed bakteriami i innymi chorobami. Limfocyty T to komórki krwi zwalczające infekcje, które mogą zabijać inne komórki, w tym komórki nowotworowe. Przeciwciała i limfocyty T były stosowane w leczeniu pacjentów z rakiem; okazały się obiecujące, ale nie były wystarczająco silne, aby wyleczyć większość pacjentów.
Przeciwciało użyte w tym badaniu nosi nazwę anty-CD19. To przeciwciało jest przyciągane do komórek nowotworowych z powodu substancji znajdującej się na zewnątrz tych komórek, zwanej CD19. Na potrzeby tego badania przeciwciało anty-CD19 zostało zmienione tak, że zamiast unosić się swobodnie we krwi, jest teraz przyłączane do limfocytów T. Kiedy przeciwciało jest połączone w ten sposób z komórką T, nazywane jest chimerycznym receptorem (znanym również jako komórka T CAR). Chociaż przeciwciała anty-CD19 lub receptory chimeryczne mogą zabijać komórki nowotworowe, niestety czasami nie działają one wystarczająco długo, aby zniszczyć wszystkie komórki rakowe.
Te limfocyty T swoiste wobec wielu wirusów chimerycznego receptora CD19 są produktem badanym niezatwierdzonym przez Food and Drug Administration.
Celem tego badania jest znalezienie największej dawki chimerycznych limfocytów T, którą można bezpiecznie podać, określenie skutków ubocznych, sprawdzenie, jak długo limfocyty T przetrwają i ocena, czy ta terapia może pomóc w zapobieganiu infekcjom i nawrotom w osoby z białaczką lub chłoniakiem CD19+ po przeszczepie szpiku kostnego.
Przegląd badań
Status
Interwencja / Leczenie
Szczegółowy opis
Najpierw dawca dał nam krew, aby wytworzyć w laboratorium limfocyty T swoiste dla wielu wirusów chimerycznego receptora CD19. Komórki te hoduje się i zamraża dla pacjenta. Aby wytworzyć te specjalne limfocyty T, są one najpierw stymulowane białkami specyficznymi dla docelowych 5 wirusów, a następnie hodowane w komórkach stymulujących. Te komórki stymulatorowe są napromieniowane (wystawione na działanie fal rentgenowskich w laboratorium), aby nie mogły już rosnąć. Białka pomagają komórkom T nauczyć się widzieć i atakować komórki zakażone CMV, EBV, Adv, BKV i HHV-6 (docelowe 5 wirusów).
Aby przeciwciało CD19 przyczepiło się do powierzchni komórki T, gen przeciwciała jest wstawiany do komórki T. Odbywa się to za pomocą wirusa zwanego retrowirusem, który został stworzony na potrzeby tego badania i przenosi gen przeciwciała do komórki T. Wirus ten pomaga nam również znaleźć limfocyty T we krwi po wstrzyknięciu. Po wytworzeniu wystarczającej liczby limfocytów T są one zamrażane i testowane w laboratorium, aby upewnić się, że zabijają komórki nowotworowe CD19+ i komórki zakażone CMV, EBV, Adv, BKV i HHV-6. Badacze przetestują również komórki, aby upewnić się, że nie zabijają innych normalnych komórek w ciele. Po zakończeniu testów komórki będą gotowe do podania pacjentowi.
Ponieważ pacjent otrzyma komórki z nowym genem, pacjent będzie obserwowany przez łącznie 15 lat, aby sprawdzić, czy są jakieś długoterminowe skutki uboczne transferu genów. Ponieważ nazywa się to badaniem zwiększania dawki, badacze będą testować 3 różne dawki limfocytów T, aby dowiedzieć się, która dawka jest bezpieczna i prawdopodobnie korzystna. Gdy pacjenci włączą się do tego badania, zostaną im przydzielone dawki limfocytów T swoistych wobec wielu wirusów chimerycznego receptora CD19. Otrzymana dawka zależy od liczby pacjentów, którzy byli wcześniej leczeni, oraz od tego, jak dobrze tolerowali oni limfocyty T.
Pacjenci otrzymają zastrzyk komórek do żyły przez linię IV w przypisanej dawce. Zanim otrzymają zastrzyk, mogą otrzymać dawkę difenhydraminy (Benadryl) i acetaminofenu (Tylenol). Wstrzyknięcie zajmie około 10 minut. Badacze będą towarzyszyć pacjentowi w klinice po wstrzyknięciu do 4 godzin. Alternatywnie, jeśli pacjent ma wysoki poziom białaczki lub chłoniaka w organizmie, badacze mogą zdecydować o monitorowaniu pacjenta w szpitalu po wstrzyknięciu. Pacjenci będą musieli pozostać w miejscu przez co najmniej 3 tygodnie po wstrzyknięciu limfocytów T. Zostanie to omówione przed zabiegiem. Leczenie będzie prowadzone przez Centrum Terapii Komórkowej i Genowej w Szpitalu Dziecięcym w Teksasie lub Szpitalu Metodystów w Houston.
Badania lekarskie przed leczeniem – Pacjenci zostaną poddani serii standardowych badań medycznych, w tym badaniu fizykalnemu i badaniom krwi w celu zmierzenia komórek krwi, czynności nerek i wątroby.
Badania medyczne w trakcie i po leczeniu – Pacjenci będą poddawani standardowym badaniom medycznym podczas podawania infuzji i po ich zakończeniu, w tym badania fizykalne i badania krwi w celu pomiaru komórek krwi, czynności nerek i wątroby.
Aby dowiedzieć się więcej o tym, w jaki sposób działają multiwirusowe limfocyty T chimerycznego receptora CD19 i jak długo trwają w organizmie, zostanie pobrana dodatkowa krew. Krew tę można pobrać z linii centralnej (istniejącej długoterminowej IV), jeśli pacjent ją posiada. W dniu, w którym pacjenci otrzymają komórki, krew zostanie pobrana przed podaniem komórek i 3 godziny później. Inna krew zostanie pobrana tydzień, 2 tygodnie, 4 tygodnie, 6 tygodni i 8 tygodni po infuzji, a następnie w 3, 6, 9 i 12 miesiącu. Ponieważ pacjenci przeszli przeszczep szpiku kostnego, większość tych punktów czasowych i tak wymagałaby pobrania krwi w celu sprawdzenia standardowych testów medycznych. Jednak niektóre z tych punktów czasowych mogą wiązać się z dodatkową wizytą w klinice i pobraniem krwi. Następnie krew będzie pobierana co 6 miesięcy przez 4 lata, następnie corocznie przez łącznie 15 lat (do 30 pobrań krwi). Jeśli pacjenci otrzymają komórki w czasie, gdy czułe testy wskazują na nawrót lub wysokie ryzyko nawrotu, pacjenci będą mieli dodatkowe przeglądy i badania krwi, aby monitorować te testy i szukać nawrotu.
Pacjenci otrzymają leczenie podtrzymujące w przypadku ostrej (krótkotrwałej) lub przewlekłej (długoterminowej) toksyczności, w tym składniki krwi lub antybiotyki oraz inne odpowiednie interwencje.
Typ studiów
Faza
- Faza 1
Kontakty i lokalizacje
Lokalizacje studiów
-
-
Texas
-
Houston, Texas, Stany Zjednoczone, 77030
- Texas Children's Hospital
-
Houston, Texas, Stany Zjednoczone, 77030
- Houston Methodist Hosptial
-
-
Kryteria uczestnictwa
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
Akceptuje zdrowych ochotników
Płeć kwalifikująca się do nauki
Opis
Kryteria przyjęcia:
Rozpoznanie CD19+ B-ALL lub NHL poddawanych pokrewnemu allogenicznemu HSCT, bez objawów choroby po HSCT (grupa A) LUB minimalnej choroby resztkowej (MRD) w czasie HSCT LUB nawrotu choroby po HSCT (grupa B).
Wznowa morfologiczna (dla grupy B) zostanie zdefiniowana zgodnie z przyjętymi definicjami w sekcji 5.6 pełnego protokołu i zmierzona na podstawie dodatniego wyniku PCR, specyficznych nieprawidłowości cytogenetycznych, nieprawidłowej populacji w cytometrii przepływowej lub zwiększonej liczby blastów w biopsji szpiku kostnego lub we krwi obwodowej.
MRD będzie definiowane jako wykrycie we krwi lub szpiku któregokolwiek z poniższych (w czasie przeszczepu lub podczas oceny po przeszczepie): a) Dowolny marker specyficzny dla białaczki (taki jak t(9:22) lub t(4:11) ) udokumentowane w komórkach białaczkowych pacjenta przed przeszczepem w ocenie po przeszczepie b) rearanżacja globuliny immunologicznej, o której wiadomo, że jest markerem choroby u tego pacjenta c) fenotyp swoisty dla białaczki na poziomie > 0,01%95,96 d) mieszany chimeryzm dawcy.
- Wiek ≤ 75 lat
- Pacjenci z oczekiwaną długością życia ≥ 12 tygodni
- Pacjenci z wynikiem w skali Karnofsky'ego/Lansky'ego ≥ 60
- Pokrewny dawca zatwierdzony do przeszczepu komórek macierzystych
- Pacjent lub rodzic/opiekun zdolny do wyrażenia świadomej zgody
- Pacjenci z bilirubiną mniejszą lub równą 2x górnej granicy normy
- AspAT mniejszy lub równy 3-krotności górnej granicy normy
- Kreatynina ≤2x górna granica normy dla wieku
- Hemoglobina >7,0 (może być wartością przetoczoną)
- Pulsoksymetria >90% na powietrzu pokojowym
- Pacjentki aktywne seksualnie muszą być chętne do stosowania jednej ze skuteczniejszych metod antykoncepcji przez 6 miesięcy po wlewie CTL. Partner płci męskiej powinien używać prezerwatywy.
- Dostępne cytotoksyczne limfocyty T pochodzące od dawcy, transdukowane CD19-CAR, pochodzące od dawcy, z 15% ekspresją CD19-CAR określoną za pomocą cytometrii przepływowej i <10% cytotoksyczności w stosunku do pacjenta lub dawcy (lub innego członka rodziny) wybuchy PHA.
Kryteria wyłączenia:
- Ciężkie zakażenie współistniejące: Pacjenci ze współistniejącą infekcją bakteryjną muszą otrzymywać ostateczne leczenie i nie mogą wykazywać oznak postępu infekcji przez 72 godziny przed włączeniem. W przypadku zakażeń grzybiczych pacjenci muszą otrzymywać ostateczne ogólnoustrojowe leczenie przeciwgrzybicze i nie mogą wykazywać oznak postępu infekcji przez 1 tydzień przed włączeniem do badania. Postępująca infekcja jest definiowana jako niestabilność hemodynamiczna związana z posocznicą lub nowymi objawami, pogarszające się objawy fizyczne lub wyniki badań radiologicznych związane z infekcją. Utrzymująca się gorączka bez innych oznak lub objawów nie będzie interpretowana jako postępująca infekcja.
- Dowody na chorobę przeszczep przeciwko gospodarzowi > stopień II
- Ciąża lub karmienie piersią
- Historia reakcji nadwrażliwości na produkty zawierające białko mysie.
- Obecnie przyjmuje kortykosteroidy w leczeniu GVHD w dawce >0,5 mg/kg równoważnej prednizonowi.
- nieprawidłowości OUN: obecność choroby CNS-3 zdefiniowanej jako wykrywalne komórki blastyczne mózgowo-rdzeniowe w próbce płynu mózgowo-rdzeniowego z ≥ 5 WBC na mm3; Historia lub obecność jakiegokolwiek zaburzenia OUN, takiego jak zaburzenie napadowe, niedokrwienie/krwotok mózgowo-naczyniowy, otępienie, choroba móżdżku lub jakakolwiek choroba autoimmunologiczna z zajęciem OUN.
- Pacjenci, którzy otrzymali infuzję limfocytów dawcy (DLI) w ciągu 28 dni.
Plan studiów
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
- Główny cel: Leczenie
- Przydział: Nielosowe
- Model interwencyjny: Zadanie sekwencyjne
- Maskowanie: Brak (otwarta etykieta)
Broń i interwencje
Grupa uczestników / Arm |
Interwencja / Leczenie |
|---|---|
|
Eksperymentalny: CD19.CAR-multiVST dla grupy A
Grupa A: Pacjenci bez objawów choroby po przeszczepie szpiku kostnego. Limfocyty T zostaną podane w określonej dawce w dniu 30 lub później po przeszczepie szpiku kostnego. Zbadane zostaną trzy poziomy dawek w obu grupach pacjentów (Grupa A i Grupa B). Najniższy poziom dawki będzie wynosił 2 x 10^7 komórek/m2, a najwyższy 10 x10^7 komórek/m2. |
Pacjenci zostaną poddani ocenie w klinice i pojedyncza dawka CD19.CAR-multiVST zostanie podana we wstrzyknięciu dożylnym w dniu lub po 30 dniach od przeszczepu (między 30 a 90 dniem).
Okres 6 tygodni będzie stanowił czas monitorowania bezpieczeństwa klinicznego.
Inne nazwy:
|
|
Eksperymentalny: CD19.CAR-multiVST dla grupy B
Grupa B: Pacjenci z objawami choroby przed przeszczepem szpiku kostnego LUB z nawrotem choroby po przeszczepie szpiku kostnego. Pacjenci z grupy B otrzymają komórki T w najwcześniejszym możliwym punkcie czasowym po wykryciu choroby, ale nie wcześniej niż 30 dnia po przeszczepie. Trzy poziomy dawek będą badane w obu grupach pacjentów (Grupa A i Grupa B). Najniższy poziom dawki będzie wynosił 2 x 10^7 komórek/m2, a najwyższy 10 x10^7 komórek/m2. |
Pacjenci zostaną poddani ocenie w klinice i pojedyncza dawka CD19.CAR-multiVST zostanie podana we wstrzyknięciu dożylnym w dniu lub po 30 dniach od przeszczepu szpiku kostnego.
Okres 6 tygodni będzie stanowił czas monitorowania bezpieczeństwa klinicznego.
Jeśli pacjenci z nawrotem choroby po przeszczepie lub pacjenci z objawami choroby przed przeszczepem szpiku kostnego wykazują przynajmniej częściową odpowiedź na leczenie lub mają stabilną chorobę, będą kwalifikować się do otrzymania do 6 dodatkowych dawek limfocytów T w odstępie co najmniej czterech tygodnie.
Pacjenci kwalifikują się do otrzymania dodatkowych dawek dopiero po zakończeniu początkowego 6-tygodniowego okresu monitorowania bezpieczeństwa klinicznego.
Inne nazwy:
|
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Liczba pacjentów z toksycznością ograniczającą dawkę (DLT) zgodnie z oceną Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0
Ramy czasowe: 6 tygodni
|
DLT będzie definiowana jako którakolwiek z poniższych, która NIE występuje (1) wcześniej lub (2) jest spowodowana infekcją (do której predysponowani są pacjenci z B-ALL, B-Lly i B-NHL) lub (3 ) ze względu na leżący u podstaw nowotwór złośliwy, który po konsultacji z FDA, jeśli jest to wskazane, można uznać za prawdopodobnie, prawdopodobnie lub zdecydowanie związany z badanymi produktami komórkowymi.
|
6 tygodni
|
Miary wyników drugorzędnych
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Ogólny odsetek odpowiedzi zgodnie z kryteriami RECIST.
Ramy czasowe: 4-8 tygodni
|
Całkowity odsetek odpowiedzi definiuje się jako odsetek pacjentów z najlepszą ogólną odpowiedzią całkowitą (CR) lub częściową odpowiedzią (PR) zgodnie z kryteriami RECIST.
|
4-8 tygodni
|
Współpracownicy i badacze
Sponsor
Współpracownicy
Śledczy
- Główny śledczy: Rayne H Rouce, MD, Baylor College of Medicine
Daty zapisu na studia
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów (Oczekiwany)
Zakończenie podstawowe (Oczekiwany)
Ukończenie studiów (Oczekiwany)
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
Pierwszy wysłany (Rzeczywisty)
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
Ostatnia weryfikacja
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Słowa kluczowe
Dodatkowe istotne warunki MeSH
Inne numery identyfikacyjne badania
- H-36578 CARMA
Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze
Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA
Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .