CD19.CAR-multiVSTs para pacientes com CD19+ B-ALL ou NHL submetidos a HSCT alogênico relacionado (CARMA)
Estudo de Fase I da Administração de Linfócitos T Citotóxicos Específicos para Múltiplos Vírus Receptores de Antígenos Quiméricos CD19 para Profilaxia ou Terapia de Recaída de Malignidades Positivas para CD19 Após Transplante Alogênico de Células Tronco Hematopoiéticas
Este estudo é para pacientes que estão fazendo um transplante de medula óssea ou células-tronco para um tipo de câncer do sangue chamado leucemia ou um câncer dos gânglios linfáticos chamado linfoma não-Hodgkin (NHL). Embora um transplante possa curar a leucemia ou o linfoma, algumas pessoas terão uma recaída (retorno da doença). Naqueles que recaem, o tratamento atual cura apenas uma porcentagem muito pequena. Este estudo está sendo conduzido para avaliar a segurança de um novo tipo de terapia que pode ajudar a diminuir o risco de recaída ou tratar a recaída após ela ter ocorrido.
O corpo tem diferentes maneiras de combater infecções e doenças. Este estudo combina duas dessas formas, anticorpos e células T. Os anticorpos são proteínas que protegem o corpo contra bactérias e outras doenças. As células T são células sanguíneas que combatem infecções e podem matar outras células, incluindo células tumorais. Anticorpos e células T têm sido usados para tratar pacientes com câncer; eles se mostraram promissores, mas não foram fortes o suficiente para curar a maioria dos pacientes.
O anticorpo usado neste estudo é chamado de anti-CD19. Esse anticorpo é atraído pelas células cancerígenas por causa de uma substância do lado de fora dessas células chamada CD19. Para este estudo, o anticorpo anti-CD19 foi alterado para que, em vez de flutuar livremente no sangue, agora esteja unido às células T. Quando um anticorpo é unido a uma célula T dessa maneira, ele é chamado de receptor quimérico (também conhecido como célula CAR T). Embora os anticorpos anti-CD19 ou receptores quiméricos possam matar células cancerígenas, infelizmente, às vezes, eles não duram o suficiente para destruir todas as células cancerígenas.
Essas células T específicas de multivírus do receptor quimérico CD19 são um produto experimental não aprovado pela Food and Drug Administration.
O objetivo deste estudo é encontrar a maior dose de células T quiméricas segura para administrar, determinar quais são os efeitos colaterais, ver quanto tempo duram as células T e avaliar se essa terapia pode ajudar a prevenir infecções e recaídas em pessoas com leucemia ou linfoma CD19+ submetidas a um transplante de medula óssea.
Visão geral do estudo
Status
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Primeiro, um doador nos deu sangue para produzir células T específicas para multivírus do receptor quimérico CD19 em laboratório. Essas células são cultivadas e congeladas para o paciente. Para produzir essas células T especiais, elas são primeiro estimuladas com proteínas específicas para os 5 vírus-alvo e, em seguida, cultivadas com células estimuladoras. Essas células estimuladoras são irradiadas (expostas a ondas de raios X em laboratório) para que não possam mais crescer. As proteínas ajudam as células T a aprender a ver e atacar as células infectadas com CMV, EBV, Adv, BKV e HHV-6 (os 5 vírus alvo).
Para fazer com que o anticorpo CD19 se ligue à superfície da célula T, o gene do anticorpo é inserido na célula T. Isso é feito com um vírus chamado retrovírus que foi feito para este estudo e carregará o gene do anticorpo para a célula T. Este vírus também nos ajuda a encontrar as células T no sangue após a injeção. Uma vez que um número suficiente de células T é produzido, elas são congeladas e testadas para garantir que matam células tumorais CD19+ e células infectadas com CMV, EBV, Adv, BKV e HHV-6 em laboratório. Os investigadores também testarão as células para garantir que não matem outras células normais do corpo. Assim que o teste for concluído, as células estarão prontas para serem dadas ao paciente.
Como o paciente terá recebido células com um novo gene, o paciente será acompanhado por um total de 15 anos para ver se há algum efeito colateral de longo prazo da transferência de genes. Como isso é chamado de estudo de escalonamento de dose, os investigadores testarão 3 doses diferentes de células T para descobrir qual dose é segura e possivelmente benéfica. Quando os pacientes se inscreverem neste estudo, eles receberão uma dose de células T específicas de multivírus do receptor quimérico CD19. A dose recebida depende do número de pacientes que foram tratados antes do paciente e de quão bem eles toleraram as células T.
Os pacientes receberão uma injeção de células na veia através de uma linha IV na dose designada. Antes de receberem a injeção, eles podem receber uma dose de difenidramina (Benadryl) e acetaminofeno (Tylenol). A injeção levará cerca de 10 minutos. Os investigadores acompanharão o paciente na clínica após a injeção por até 4 horas. Alternativamente, se o paciente tiver um alto nível de leucemia ou linfoma no corpo, os investigadores podem decidir monitorar o paciente no hospital após a injeção. Os pacientes deverão permanecer no local por pelo menos 3 semanas após a injeção de células T. Isso será discutido antes do tratamento. O tratamento será administrado pelo Centro de Terapia Celular e Genética do Hospital Infantil do Texas ou do Hospital Metodista de Houston.
Exames médicos antes do tratamento - Os pacientes receberão uma série de exames médicos padrão, incluindo exame físico e exames de sangue para medir células sanguíneas, função renal e hepática.
Exames médicos durante e após o tratamento - Os pacientes receberão exames médicos padrão quando estiverem recebendo as infusões e após a inclusão de exames físicos e exames de sangue para medir células sanguíneas, função renal e hepática.
Para saber mais sobre a maneira como as células T específicas do multivírus do receptor quimérico CD19 estão funcionando e quanto tempo elas duram no corpo, sangue extra será coletado. Este sangue pode ser coletado de uma linha central (IV de longo prazo existente) se o paciente tiver uma. No dia em que os pacientes receberem as células, o sangue será coletado antes da administração das células e 3 horas depois. Outro sangue será coletado uma semana, 2 semanas, 4 semanas, 6 semanas e 8 semanas após a infusão, depois nos meses 3, 6, 9 e 12. Como os pacientes tiveram um transplante de medula óssea, a maioria desses pontos de tempo exigiria uma coleta de sangue para verificar os exames médicos padrão de qualquer maneira. No entanto, alguns desses pontos de tempo podem envolver uma viagem extra à clínica e coleta de sangue. Em seguida, o sangue será coletado a cada 6 meses por 4 anos, depois anualmente por um total de 15 anos (até 30 coletas de sangue). Se os pacientes receberem as células em um momento em que testes sensíveis indicam recaída ou um alto risco de recaída, os pacientes farão revisões adicionais e exames de sangue para monitorar esses testes e procurar por recaída.
Os pacientes receberão cuidados de suporte para toxicidade aguda (curto) ou crônica (longo prazo), incluindo hemocomponentes ou antibióticos, e outras intervenções conforme apropriado.
Tipo de estudo
Estágio
- Fase 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Texas
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Houston, Texas, Estados Unidos, 77030
- Texas Children's Hospital
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Houston, Texas, Estados Unidos, 77030
- Houston Methodist Hosptial
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
Diagnóstico de CD19+ B-ALL ou NHL submetido a HSCT alogênico relacionado, sem evidência de doença pós-HSCT (Grupo A) OU doença residual mínima (DRM) no momento do HSCT OU recaída pós-HSCT (Grupo B).
A recidiva morfológica (para o Grupo B) será definida pelas definições aceitas na Seção 5.6 do protocolo completo e medida pela positividade da PCR, anormalidades citogenéticas específicas, uma população anormal na citometria de fluxo ou aumento de blastos na biópsia da medula óssea ou no sangue periférico.
MRD será definido como detecção no sangue ou medula de qualquer um dos seguintes (no momento do transplante ou na avaliação pós-transplante): a) Qualquer marcador específico de leucemia (como t(9:22) ou t(4:11) ) documentado nas células de leucemia do paciente pré-transplante em uma avaliação pós-transplante b) Um rearranjo de imunoglobulina conhecido por ser um marcador de doença para este paciente c) Um fenótipo específico de leucemia em um nível de > 0,01%95, 96 d) Misto quimerismo doador.
- Idade ≤ 75 anos
- Pacientes com expectativa de vida ≥ 12 semanas
- Pacientes com pontuação de Karnofsky/Lansky ≥ 60
- Doador relacionado aprovado para transplante de células-tronco
- Paciente ou pai/responsável capaz de fornecer consentimento informado
- Pacientes com bilirrubina menor ou igual a 2x o limite superior do normal
- AST menor ou igual a 3x o limite superior do normal
- Creatinina ≤2x limite superior do normal para a idade
- Hemoglobina >7,0 (pode ser um valor transfundido)
- Oximetria de pulso > 90% em ar ambiente
- Pacientes sexualmente ativas devem estar dispostas a utilizar um dos métodos de controle de natalidade mais eficazes por 6 meses após a infusão de CTL. O parceiro masculino deve usar preservativo.
- Linfócitos T citotóxicos específicos de múltiplos vírus transduzidos derivados de doadores de células-tronco disponíveis com 15% de expressão de CD19-CAR determinado por citometria de fluxo e <10% de citotoxicidade contra paciente ou derivado de doador (ou derivado de outro membro da família) Explosões de PHA.
Critério de exclusão:
- Infecção intercorrente grave: Pacientes com infecção bacteriana concomitante devem receber terapia definitiva e não apresentar sinais de infecção progressiva por 72 horas antes da inscrição. Para infecções fúngicas, os pacientes devem estar recebendo terapia antifúngica sistêmica definitiva e não apresentar sinais de infecção progressiva por 1 semana antes da inscrição. A progressão da infecção é definida como instabilidade hemodinâmica atribuível à sepse ou novos sintomas, piora dos sinais físicos ou achados radiográficos atribuíveis à infecção. Febre persistente sem outros sinais ou sintomas não será interpretada como progressão da infecção.
- Evidência de doença do enxerto contra o hospedeiro >grau II
- Grávida ou lactante
- Histórico de reações de hipersensibilidade a produtos contendo proteínas murinas.
- Atualmente tomando corticosteróides para terapia de GVHD em uma dose de > 0,5mg/kg equivalente a prednisona.
- Anormalidades do SNC: Presença de doença do SNC-3 definida como células blásticas cerebrospinais detectáveis em uma amostra de LCR com ≥ 5 leucócitos por mm3; Histórico ou presença de qualquer distúrbio do SNC, como distúrbio convulsivo, isquemia/hemorragia cerebrovascular, demência, doença cerebelar ou qualquer doença autoimune com envolvimento do SNC.
- Pacientes que receberam infusão de linfócitos de doadores (DLI) dentro de 28 dias.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Não randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição sequencial
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: CD19.CAR-multiVST para Grupo A
Grupo A: Pacientes sem evidência de doença após transplante de medula óssea. As células T serão administradas na dose especificada no ou após o dia 30 após o transplante de medula óssea. Três níveis de dose serão estudados em ambos os grupos de pacientes (Grupo A e Grupo B). O nível de dose mais baixo será 2 x 10^7cells/m2 e o mais alto será 10 x10^7cells/m2. |
Os pacientes serão avaliados na clínica e uma única dose de CD19.CAR-multiVSTs será administrada por injeção intravenosa a partir de 30 dias do transplante (entre os dias 30 e 90).
Um período de tempo de 6 semanas constituirá o tempo para monitoramento de segurança clínica.
Outros nomes:
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Experimental: CD19.CAR-multiVST para Grupo B
Grupo B: Pacientes com evidência de doença antes do transplante de medula óssea OU com recidiva após o transplante de medula óssea. Os pacientes do Grupo B receberão as células T o mais cedo possível após a detecção da doença, mas não antes do dia 30 após o transplante. As três doses serão estudadas em ambos os grupos de pacientes (Grupo A e Grupo B). O nível de dose mais baixo será 2 x 10^7cells/m2 e o mais alto será 10 x10^7cells/m2. |
Os pacientes serão avaliados na clínica e uma única dose de CD19.CAR-multiVSTs será administrada por injeção intravenosa em ou após 30 dias do transplante de medula óssea.
Um período de tempo de 6 semanas constituirá o tempo para monitoramento de segurança clínica.
Se os pacientes com recidiva após o transplante ou aqueles com evidência de doença antes do transplante de medula óssea tiverem pelo menos uma resposta parcial ao tratamento ou tiverem doença estável, eles serão elegíveis para receber até 6 doses adicionais de células T separadas por um mínimo de quatro semanas.
Os pacientes são elegíveis para receber doses adicionais somente após terem completado o período inicial de monitoramento de segurança clínica de 6 semanas.
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Número de pacientes com Toxicidades Limitantes de Dose (DLT) conforme avaliado pelos Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos (CTCAE) v5.0
Prazo: 6 semanas
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DLT será definido como qualquer um dos seguintes que NÃO é (1) pré-existente ou (2) devido a infecção (para a qual os pacientes com B-ALL, B-Lly e B-NHL estão predispostos) ou (3 ) devido a malignidade subjacente, e que pode, após consulta com o FDA quando indicado, ser considerado possível, provável ou definitivamente relacionado aos produtos celulares do estudo.
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6 semanas
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Taxa de resposta global de acordo com os critérios RECIST.
Prazo: 4-8 semanas
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A taxa de resposta geral é definida como a proporção de indivíduos com melhor resposta geral de resposta completa (CR) ou resposta parcial (PR) de acordo com os critérios RECIST.
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4-8 semanas
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Rayne H Rouce, MD, Baylor College of Medicine
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Antecipado)
Conclusão Primária (Antecipado)
Conclusão do estudo (Antecipado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- H-36578 CARMA
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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