CD19.CAR-multiVST:t potilaille, joilla on CD19+ B-ALL tai NHL, joilla on allogeeninen HSCT (CARMA)
Vaihe I tutkimus kimeeristen CD19-antigeenireseptori-multivirusspesifisten sytotoksisten T-lymfosyyttien antamisesta CD19-positiivisten pahanlaatuisten kasvainten uusiutumisen ehkäisyyn tai hoitoon allogeenisen hematopoieettisen kantasolusiirron jälkeen
Tämä tutkimus on tarkoitettu potilaille, joille tehdään luuydin- tai kantasolusiirto joko leukemiaksi kutsutun verisyövän tai imusolmukesyöpään, jota kutsutaan non-Hodgkinin lymfoomaksi (NHL). Vaikka elinsiirto voi parantaa leukemiaa tai lymfoomaa, jotkut ihmiset uusiutuvat (sairauden paluu). Niistä, jotka uusiutuvat, nykyinen hoito parantaa vain hyvin pienen osan. Tässä tutkimuksessa arvioidaan sellaisen uudentyyppisen hoidon turvallisuutta, joka voi auttaa vähentämään uusiutumisen riskiä tai hoitamaan uusiutumista sen jälkeen.
Keholla on erilaisia tapoja taistella infektioita ja tauteja vastaan. Tämä tutkimus yhdistää kaksi näistä tavoista, vasta-aineet ja T-solut. Vasta-aineet ovat proteiineja, jotka suojaavat kehoa bakteeri- ja muilta sairauksilta. T-solut ovat infektioita torjuvia verisoluja, jotka voivat tappaa muita soluja, mukaan lukien kasvainsolut. Vasta-aineita ja T-soluja on käytetty syöpäpotilaiden hoitoon; he ovat osoittaneet lupaavia, mutta eivät ole olleet tarpeeksi vahvoja parantamaan useimpia potilaita.
Tässä tutkimuksessa käytetty vasta-aine on nimeltään anti-CD19. Tämä vasta-aine houkuttelee syöpäsoluja, koska näiden solujen ulkopuolella on CD19-niminen aine. Tätä tutkimusta varten anti-CD19-vasta-aine on muutettu siten, että sen sijaan, että se kelluisi vapaana veressä, se liittyy nyt T-soluihin. Kun vasta-aine liitetään T-soluun tällä tavalla, sitä kutsutaan kimeeriseksi reseptoriksi (tunnetaan myös nimellä CAR T-solu). Vaikka anti-CD19-vasta-aineet tai kimeeriset reseptorit voivat tappaa syöpäsoluja, valitettavasti ne eivät joskus kestä tarpeeksi kauan tuhotakseen kaikki syöpäsolut.
Nämä kimeerisen CD19-reseptorin multivirusspesifiset T-solut ovat tutkimustuote, jota Food and Drug Administration ei ole hyväksynyt.
Tämän tutkimuksen tarkoituksena on löytää suurin annos kimeerisiä T-soluja, joka on turvallista antaa, selvittää sivuvaikutukset, nähdä kuinka kauan T-solut kestävät ja arvioida, voisiko tämä hoito auttaa estämään infektioita ja uusiutumista ihmiset, joilla on CD19+ leukemia tai lymfooma, joille on tehty luuydinsiirto.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Ensin luovuttaja antoi meille verta kimeerisen CD19-reseptorin multivirusspesifisten T-solujen valmistamiseksi laboratoriossa. Näitä soluja kasvatetaan ja pakastetaan potilasta varten. Näiden erityisten T-solujen valmistamiseksi niitä ensin stimuloidaan kohde-5-viruksille spesifisillä proteiineilla, minkä jälkeen niitä kasvatetaan stimulaattorisoluilla. Näitä stimulaattorisoluja säteilytetään (altistetaan röntgenaalloilla laboratoriossa), jotta ne eivät enää voi kasvaa. Proteiinit auttavat T-soluja oppimaan näkemään CMV-, EBV-, Adv-, BKV- ja HHV-6-tartunnan saaneita soluja (kohde 5 -virukset) ja hyökkäämään niihin.
Jotta CD19-vasta-aine kiinnittyisi T-solun pintaan, vasta-ainegeeni liitetään T-soluun. Tämä tehdään retrovirukseksi kutsutulla viruksella, joka on tehty tätä tutkimusta varten ja joka kuljettaa vasta-ainegeenin T-soluun. Tämä virus auttaa meitä myös löytämään T-solut verestä injektion jälkeen. Kun riittävä määrä T-soluja on valmistettu, ne pakastetaan ja testataan sen varmistamiseksi, että ne tappavat CD19+-kasvainsoluja ja CMV-, EBV-, Adv-, BKV- ja HHV-6-tartunnan saaneita soluja laboratoriossa. Tutkijat testaavat myös soluja varmistaakseen, etteivät ne tapa muita kehon normaaleja soluja. Kun testaus on suoritettu, solut ovat valmiita annettavaksi potilaalle.
Koska potilas on saanut soluja, joissa on uusi geeni, potilasta seurataan yhteensä 15 vuoden ajan sen selvittämiseksi, onko geeninsiirrolla pitkäaikaisia sivuvaikutuksia. Koska tätä kutsutaan annos-eskalaatiotutkimukseksi, tutkijat testaavat kolmea erilaista T-soluannosta selvittääkseen, mikä annos on turvallinen ja mahdollisesti hyödyllinen. Kun potilaat ilmoittautuvat tähän tutkimukseen, heille määrätään annos kimeerisen CD19-reseptorin multivirusspesifisiä T-soluja. Saatu annos riippuu ennen potilasta hoidettujen potilaiden lukumäärästä ja siitä, kuinka hyvin he sietävät T-soluja.
Potilaille annetaan soluinjektio laskimoon IV-linjan kautta määrätyllä annoksella. Ennen kuin he saavat injektion, heille voidaan antaa annos difenhydramiinia (Benadryl) ja asetaminofeenia (Tylenol). Injektio kestää noin 10 minuuttia. Tutkijat seuraavat potilasta klinikalla injektion jälkeen enintään 4 tuntia. Vaihtoehtoisesti, jos potilaalla on korkea leukemia- tai lymfoomataso kehossa, tutkijat voivat päättää seurata potilasta sairaalassa injektion jälkeen. Potilaiden on pysyttävä paikallisesti vähintään 3 viikkoa T-soluinjektion jälkeen. Asiasta keskustellaan ennen hoitoa. Hoidon antaa Center for Cell and Gene Therapy Texas Children's Hospitalissa tai Houston Methodist Hospitalissa.
Lääketieteelliset testit ennen hoitoa – Potilaat saavat sarjan tavallisia lääketieteellisiä testejä, mukaan lukien fyysinen koe ja verikokeita verisolujen, munuaisten ja maksan toiminnan mittaamiseksi.
Lääketieteelliset testit hoidon aikana ja sen jälkeen – Potilaat saavat tavalliset lääketieteelliset testit, kun he saavat infuusiota ja sen jälkeen, kun he sisältävät fyysisiä kokeita ja verikokeita verisolujen, munuaisten ja maksan toiminnan mittaamiseksi.
Ylimääräistä verta otetaan saadakseen lisätietoja siitä, miten CD19-kimeerisen reseptorin multivirusspesifiset T-solut toimivat ja kuinka kauan ne säilyvät kehossa. Tämä veri voidaan ottaa keskusjohdosta (olemassa oleva pitkäkestoinen IV), jos potilaalla on sellainen. Sinä päivänä, jolloin potilaat saavat solut, veri otetaan ennen solujen antamista ja 3 tuntia sen jälkeen. Muu veri otetaan viikon, 2 viikon, 4 viikon, 6 viikon ja 8 viikon kuluttua infuusion jälkeen ja sitten kuukausina 3, 6, 9 ja 12. Koska potilaille on tehty luuydinsiirto, suurin osa näistä ajankohdista vaatisi verikokeen joka tapauksessa tavallisten lääketieteellisten testien tarkistamiseksi. Jotkut näistä ajankohdista voivat kuitenkin sisältää ylimääräisen matkan klinikalle ja verenoton. Sitten verta otetaan 6 kuukauden välein 4 vuoden ajan, sitten vuosittain yhteensä 15 vuoden ajan (jopa 30 verinäytteenottoa). Jos potilaat saavat solut aikana, jolloin herkät testit osoittavat uusiutumisen tai suuren uusiutumisriskin, potilaille tehdään lisätarkastuksia ja verikokeita näiden testien seuraamiseksi ja uusiutumisen etsimiseksi.
Potilaat saavat tukihoitoa akuutin (lyhyen) tai kroonisen (pitkäaikaisen) toksisuuden varalta, mukaan lukien veren komponentit tai antibiootit, ja muita toimenpiteitä tarvittaessa.
Opintotyyppi
Vaihe
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
Texas
-
Houston, Texas, Yhdysvallat, 77030
- Texas Children's Hospital
-
Houston, Texas, Yhdysvallat, 77030
- Houston Methodist Hosptial
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
CD19+ B-ALL- tai NHL-diagnoosi, johon liittyy allogeeninen HSCT, ilman merkkejä taudista HSCT:n jälkeisestä (ryhmä A) TAI minimaalisesta jäännössairaudesta (MRD) HSCT:n ajankohtana TAI uusiutumista HSCT:n jälkeen (ryhmä B).
Morfologinen relapsi (ryhmälle B) määritellään hyväksytyillä määritelmillä koko protokollan osiossa 5.6, ja mitataan PCR-positiivisuudella, spesifisellä sytogeneettisellä poikkeavalla, epänormaalilla populaatiolla virtaussytometriassa tai lisääntyneillä blasteilla luuytimen biopsiassa tai ääreisveressä.
MRD määritellään minkä tahansa seuraavista havaitsemiseksi veressä tai luuytimessä (siirteen aikana tai siirroksen jälkeisessä arvioinnissa): a) Mikä tahansa leukemiaspesifinen markkeri (kuten t(9:22) tai t(4:11) ) dokumentoitu potilaan leukemiasoluissa ennen siirtoa transplantaation jälkeisessä arvioinnissa b) Immuuniglobuliinin uudelleenjärjestely, jonka tiedetään olevan sairauden merkki tälle potilaalle c) Leukemiaspesifinen fenotyyppi tasolla > 0,01 %95, 96 d) Sekalainen luovuttajan kimerismi.
- Ikä ≤ 75 vuotta vanha
- Potilaat, joiden elinajanodote on ≥ 12 viikkoa
- Potilaat, joiden Karnofsky/Lansky-pistemäärä on ≥ 60
- Läheinen luovuttaja hyväksytty kantasolusiirtoon
- Potilas tai vanhempi/huoltaja, joka pystyy antamaan tietoisen suostumuksen
- Potilaat, joiden bilirubiini on pienempi tai yhtä suuri kuin 2x normaalin yläraja
- AST pienempi tai yhtä suuri kuin 3x normaalin yläraja
- Kreatiniini ≤ 2x iän normaalin yläraja
- Hemoglobiini > 7,0 (voi olla verensiirtoarvo)
- Pulssioksimetria > 90 % huoneilmasta
- Seksuaalisesti aktiivisten potilaiden on oltava valmiita käyttämään yhtä tehokkaammista ehkäisymenetelmistä 6 kuukauden ajan CTL-infuusion jälkeen. Mieskumppanin tulee käyttää kondomia.
- Saatavilla olevat kantasoluluovuttajaperäiset CD19-CAR-transdusoineet monivirusspesifiset sytotoksiset T-lymfosyytit, joiden CD19-CAR:n ilmentyminen on 15 % virtaussytometrisesti määritettynä ja <10 % sytotoksisuus potilasta tai luovuttajaperäisiä (tai muita perheenjäseniä) vastaan PHA-räjäytykset.
Poissulkemiskriteerit:
- Vaikea väliaikainen infektio: Potilaiden, joilla on samanaikainen bakteeri-infektio, on saatava lopullista hoitoa, eikä heillä ole merkkejä infektion etenemisestä 72 tunnin aikana ennen ilmoittautumista. Sieni-infektioiden potilaiden on saatava lopullista systeemistä sienilääkitystä, eikä heillä ole merkkejä infektion etenemisestä viikkoon ennen ilmoittautumista. Etenevä infektio määritellään verenmyrkytyksestä tai uusista oireista johtuvaksi hemodynaamiseksi epävakaudeksi, infektiosta johtuvien fyysisten oireiden pahenemisesta tai röntgenlöydöksistä. Jatkuvaa kuumetta ilman muita merkkejä tai oireita ei tulkita eteneväksi infektioksi.
- Todisteet siirrettä vastaan isäntätaudista > aste II
- Raskaana oleva tai imettävä
- Aiemmat yliherkkyysreaktiot hiiren proteiinia sisältäville tuotteille.
- Tällä hetkellä käytät kortikosteroideja GVHD:n hoitoon annoksella > 0,5 mg/kg prednisonia ekvivalenttia.
- Keskushermoston poikkeavuudet: CNS-3-sairauden esiintyminen, joka määritellään havaittavissa oleviksi aivo-selkäydinräjähdyssoluiksi aivo-selkäydinnestenäytteessä, jossa on ≥ 5 valkosolua/mm3; Aiemmin tai esiintynyt mikä tahansa keskushermostosairaus, kuten kohtaushäiriö, aivoverisuoniiskemia/verenvuoto, dementia, pikkuaivotauti tai mikä tahansa autoimmuunisairaus, johon liittyy keskushermosto.
- Potilaat, jotka ovat saaneet luovuttajan lymfosyyttiinfuusion (DLI) 28 päivän sisällä.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei satunnaistettu
- Inventiomalli: Peräkkäinen tehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: CD19.CAR-multiVST ryhmälle A
Ryhmä A: Potilaat, joilla ei ole merkkejä sairaudesta luuytimensiirron jälkeen. T-soluja annetaan määrätyllä annoksella 30. päivänä tai sen jälkeen luuytimensiirron jälkeen. Molemmissa potilasryhmissä (ryhmä A ja ryhmä B) tutkitaan kolmea annostasoa. Pienin annostaso on 2 x 10^7 solua/m2 ja korkein 10 x 10^7 solua/m2. |
Potilaat arvioidaan klinikalla ja kerta-annos CD19.CAR-multiVST:tä annetaan suonensisäisenä injektiona 30 päivän siirron jälkeen tai sen jälkeen (päivien 30 ja 90 välillä).
Kliinisen turvallisuuden seurannan aika on 6 viikkoa.
Muut nimet:
|
|
Kokeellinen: CD19.CAR-multiVST ryhmälle B
Ryhmä B: Potilaat, joilla on merkkejä sairaudesta ennen luuytimensiirtoa TAI ovat uusiutuneet luuytimensiirron jälkeen. Ryhmän B potilaat saavat T-solut aikaisintaan mahdollisena ajankohtana taudin havaitsemisen jälkeen, mutta aikaisintaan 30. päivänä siirron jälkeen. Kolmea annostasoa tutkitaan molemmissa potilasryhmissä (ryhmä A ja ryhmä B). Pienin annostaso on 2 x 10^7 solua/m2 ja korkein 10 x 10^7 solua/m2. |
Potilaat arvioidaan klinikalla ja kerta-annos CD19.CAR-multiVST:tä annetaan suonensisäisenä injektiona 30 päivän luuytimensiirron aikana tai sen jälkeen.
Kliinisen turvallisuuden seurannan aika on 6 viikkoa.
Jos potilaat, joilla on uusiutumista elinsiirron jälkeen tai joilla on merkkejä sairaudesta ennen luuytimensiirtoa, saavat ainakin osittaisen vasteen hoitoon tai heillä on vakaa sairaus, he ovat oikeutettuja saamaan enintään 6 lisäannosta T-soluja, jotka on erotettu vähintään neljällä viikkoa.
Potilaat voivat saada lisäannoksia vasta, kun he ovat suorittaneet ensimmäisen 6 viikon kliinisen turvallisuuden seurantajakson.
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Potilaiden määrä, joilla on annosta rajoittavaa toksisuutta (DLT) CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) v5.0:n mukaan arvioituna
Aikaikkuna: 6 viikkoa
|
DLT määritellään joksikin seuraavista, joka EI ole (1) jo olemassa tai (2) johtuu infektiosta (joille B-ALL-, B-Lly- ja B-NHL-potilaat ovat alttiita) tai (3) ).
|
6 viikkoa
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Yleinen vastausprosentti RECIST-kriteerien mukaan.
Aikaikkuna: 4-8 viikkoa
|
Kokonaisvasteprosentti määritellään niiden koehenkilöiden osuutena, joilla on RECIST-kriteerien mukaan paras kokonaisvaste (CR) tai osittainen vaste (PR).
|
4-8 viikkoa
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Päätutkija: Rayne H Rouce, MD, Baylor College of Medicine
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Odotettu)
Ensisijainen valmistuminen (Odotettu)
Opintojen valmistuminen (Odotettu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- H-36578 CARMA
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .