CD19.CAR-multiVST-er for pasienter med CD19+ B-ALL eller NHL som gjennomgår relatert allogen HSCT (CARMA)
Fase I-studie av administrering av CD19 kimær antigenreseptor multivirusspesifikke cytotoksiske T-lymfocytter for profylakse eller behandling av tilbakefall av CD19-positive maligniteter etter allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon
Denne studien er for pasienter som har en benmargs- eller stamcelletransplantasjon for enten en type blodkreft kalt leukemi eller en kreft i lymfeknuter kalt Non-Hodgkins lymfom (NHL). Selv om en transplantasjon kan kurere leukemi eller lymfom, vil noen få tilbakefall (tilbakekomst av sykdommen). Hos de som får tilbakefall kurerer dagens behandling kun en svært liten prosentandel. Denne studien blir utført for å evaluere sikkerheten til en ny type terapi som kan bidra til å redusere risikoen for tilbakefall eller behandle tilbakefall etter at det har skjedd.
Kroppen har forskjellige måter å bekjempe infeksjon og sykdom på. Denne studien kombinerer to av disse måtene, antistoffer og T-celler. Antistoffer er proteiner som beskytter kroppen mot bakterielle og andre sykdommer. T-celler er infeksjonsbekjempende blodceller som kan drepe andre celler, inkludert tumorceller. Antistoffer og T-celler har blitt brukt til å behandle pasienter med kreft; de har vist lovende, men har ikke vært sterke nok til å kurere de fleste pasienter.
Antistoffet som brukes i denne studien kalles anti-CD19. Dette antistoffet tiltrekkes av kreftceller på grunn av et stoff på utsiden av disse cellene kalt CD19. For denne studien er anti-CD19-antistoffet endret slik at det i stedet for å flyte fritt i blodet nå er koblet til T-celler. Når et antistoff er koblet til en T-celle på denne måten kalles det en kimær reseptor (også kjent som en CAR T-celle). Selv om anti-CD19-antistoffer eller kimære reseptorer kan drepe kreftceller, varer de noen ganger ikke lenge nok til å ødelegge alle kreftcellene.
Disse CD19-kimeriske reseptor-multivirusspesifikke T-cellene er et undersøkelsesprodukt som ikke er godkjent av Food and Drug Administration.
Hensikten med denne studien er å finne den største dosen av kimære T-celler som er trygg å administrere, for å finne ut hva bivirkningene er, for å se hvor lenge T-cellene varer og å evaluere om denne behandlingen kan bidra til å forhindre infeksjoner og tilbakefall i personer med CD19+ leukemi eller lymfom som har en benmargstransplantasjon.
Studieoversikt
Status
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
Først ga en donor oss blod for å lage CD19-kimeriske reseptor-multivirusspesifikke T-celler i laboratoriet. Disse cellene dyrkes og fryses for pasienten. For å lage disse spesielle T-cellene blir de først stimulert med proteiner som er spesifikke for mål 5-virusene, og deretter dyrke dem med stimulatorceller. Disse stimulatorcellene blir bestrålt (eksponert for røntgenbølger i laboratoriet) slik at de ikke lenger kan vokse. Proteinene hjelper T-cellene å lære å se og angripe celler infisert med CMV, EBV, Adv, BKV og HHV-6 (mål 5-virusene).
For å få CD19-antistoffet til å feste seg til overflaten av T-cellen, settes antistoffgenet inn i T-cellen. Dette gjøres med et virus som kalles retrovirus som er laget for denne studien og som skal bære antistoffgenet inn i T-cellen. Dette viruset hjelper oss også å finne T-cellene i blodet etter injeksjon. Når et tilstrekkelig antall T-celler er laget, fryses de og testes for å sikre at de dreper CD19+ tumorceller og celler infisert med CMV, EBV, Adv, BKV og HHV-6 i laboratoriet. Etterforskerne vil også teste cellene for å sikre at de ikke dreper andre normale celler i kroppen. Når testen er fullført, vil cellene være klare til å gis til pasienten.
Fordi pasienten vil ha fått celler med et nytt gen i, vil pasienten følges i totalt 15 år for å se om det er noen langsiktige bivirkninger av genoverføring. Fordi dette er det som kalles en dose-eskaleringsstudie, vil etterforskerne teste 3 forskjellige doser av T-celler for å finne ut hvilken dose som er trygg og muligens fordelaktig. Når pasienter melder seg på denne studien, vil de bli tildelt en dose CD19 kimær reseptor multivirusspesifikke T-celler. Dosen som mottas avhenger av antall pasienter som har blitt behandlet før pasienten, og hvor godt de tolererte T-cellene.
Pasientene vil bli gitt en injeksjon av celler i venen gjennom en IV-slange med den tildelte dosen. Før de får injeksjonen, kan de få en dose difenhydramin (Benadryl) og acetaminophen (Tylenol). Injeksjonen vil ta ca. 10 minutter. Etterforskerne vil følge pasienten på klinikken etter injeksjonen i opptil 4 timer. Alternativt, hvis pasienten har et høyt nivå av leukemi eller lymfom i kroppen, kan etterforskerne bestemme seg for å overvåke pasienten på sykehuset etter injeksjonen. Pasienter vil bli pålagt å forbli lokale i minst 3 uker etter T-celle-injeksjonen. Dette vil bli diskutert før behandlingen. Behandlingen vil bli gitt av Center for Cell and Gen Therapy ved Texas Children's Hospital eller Houston Methodist Hospital.
Medisinske tester før behandling- Pasienter vil motta en rekke standard medisinske tester, inkludert fysisk undersøkelse og blodprøver for å måle blodceller, nyre- og leverfunksjon.
Medisinske tester under og etter behandling - Pasienter vil motta standard medisinske tester når de får infusjonene og etter inkludert fysiske undersøkelser og blodprøver for å måle blodceller, nyre- og leverfunksjon.
For å lære mer om måten de CD19-kimeriske reseptor-multivirusspesifikke T-cellene fungerer og hvor lenge de varer i kroppen, vil det bli tatt ekstra blod. Dette blodet kan tas fra en sentral linje (eksisterende langsiktig IV) hvis pasienten har en. Den dagen pasientene mottar cellene, vil det bli tatt blod før cellene gis og 3 timer etterpå. Annet blod vil bli tatt en uke, 2 uker, 4 uker, 6 uker og 8 uker etter infusjonen, deretter i månedene 3, 6, 9 og 12. Fordi pasienter har hatt en benmargstransplantasjon, vil flertallet av disse tidspunktene uansett kreve blodprøvetaking for å sjekke standard medisinske tester. Noen av disse tidspunktene kan imidlertid innebære en ekstra tur til klinikken og blodprøvetaking. Deretter vil det bli tatt blod hver 6. måned i 4 år, deretter årlig i totalt 15 år (opptil 30 blodprøvetakinger). Hvis pasienter mottar cellene på et tidspunkt da sensitive tester indikerer tilbakefall eller høy risiko for tilbakefall, vil pasientene ha ytterligere vurderinger og blodprøver for å overvåke disse testene og se etter tilbakefall.
Pasienter vil motta støttebehandling for akutt (kort) eller kronisk (langvarig) toksisitet, inkludert blodkomponenter eller antibiotika, og annen intervensjon etter behov.
Studietype
Fase
- Fase 1
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
Texas
-
Houston, Texas, Forente stater, 77030
- Texas Children's Hospital
-
Houston, Texas, Forente stater, 77030
- Houston Methodist Hosptial
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Kjønn som er kvalifisert for studier
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
Diagnose av CD19+ B-ALL eller NHL som gjennomgår relatert allogen HSCT, uten tegn på sykdom post-HSCT (gruppe A) ELLER minimal gjenværende sykdom (MRD) ved tidspunktet for HSCT ELLER tilbakefall post-HSCT (gruppe B).
Morfologisk tilbakefall (for gruppe B) vil bli definert av aksepterte definisjoner i avsnitt 5.6 i den fullstendige protokollen, og målt ved PCR-positivitet, spesifikke cytogenetiske abnormiteter, en unormal populasjon på flowcytometri eller økte blaster på benmargsbiopsi eller i perifert blod.
MRD vil bli definert som påvisning i blod eller marg av noen av følgende (på tidspunktet for transplantasjon eller ved evaluering etter transplantasjon): a) Enhver leukemispesifikk markør (som t(9:22) eller t(4:11) ) dokumentert i pasientens leukemiceller før transplantasjon på en post-transplantasjonsevaluering b) En immunglobulin-omorganisering kjent for å være en sykdomsmarkør for denne pasienten c) En leukemispesifikk fenotype på et nivå på > 0,01 %95, 96 d) Blandet giverkimerisme.
- Alder ≤ 75 år gammel
- Pasienter med forventet levealder ≥ 12 uker
- Pasienter med Karnofsky/Lansky-score ≥ 60
- Relatert donor godkjent for stamcelletransplantasjon
- Pasient eller forelder/verge som kan gi informert samtykke
- Pasienter med bilirubin mindre enn eller lik 2x øvre normalgrense
- AST mindre enn eller lik 3x øvre normalgrense
- Kreatinin ≤2x øvre normalgrense for alder
- Hemoglobin >7,0 (kan være en transfusert verdi)
- Pulsoksymetri på >90 % på romluft
- Seksuelt aktive pasienter må være villige til å bruke en av de mer effektive prevensjonsmetodene i 6 måneder etter CTL-infusjonen. Den mannlige partneren bør bruke kondom.
- Tilgjengelige stamcelledonor-avledede CD19-CAR-transduserte multivirusspesifikke cytotoksiske T-lymfocytter med 15 % ekspresjon av CD19-CAR bestemt ved flow-cytometri og <10 % cytotoksisitet mot pasient eller donor-avledet (eller annet familiemedlem-avledet) PHA-sprengninger.
Ekskluderingskriterier:
- Alvorlig interkurrent infeksjon: Pasienter med samtidig bakteriell infeksjon må få definitiv behandling og har ingen tegn på progredierende infeksjon i 72 timer før registrering. For soppinfeksjoner må pasienter få definitiv systemisk antifungal terapi og ikke ha noen tegn på progredierende infeksjon i 1 uke før registrering. Progredierende infeksjon er definert som hemodynamisk ustabilitet som kan tilskrives sepsis eller nye symptomer, forverrede fysiske tegn eller røntgenfunn som kan tilskrives infeksjon. Vedvarende feber uten andre tegn eller symptomer vil ikke bli tolket som progredierende infeksjon.
- Bevis for graft versus host sykdom > grad II
- Gravid eller ammende
- Anamnese med overfølsomhetsreaksjoner på murine proteinholdige produkter.
- Tar for tiden kortikosteroider for behandling av GVHD i en dose på >0,5 mg/kg prednisonekvivalent.
- CNS-avvik: Tilstedeværelse av CNS-3-sykdom definert som påvisbare cerebrospinalblastceller i en prøve av CSF med ≥ 5 WBC per mm3; Anamnese eller tilstedeværelse av en hvilken som helst CNS-lidelse som anfallsforstyrrelse, cerebrovaskulær iskemi/blødning, demens, cerebellar sykdom eller enhver autoimmun sykdom med CNS-involvering.
- Pasienter som har mottatt donorlymfocyttinfusjon (DLI) innen 28 dager.
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Ikke-randomisert
- Intervensjonsmodell: Sekvensiell tildeling
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: CD19.CAR-multiVST for gruppe A
Gruppe A: Pasienter uten tegn på sykdom etter en benmargstransplantasjon. T-celler vil bli gitt i spesifisert dose på eller etter dag 30 etter benmargstransplantasjonen. Tre dosenivåer vil bli studert i begge pasientgruppene (gruppe A og gruppe B). Det laveste dosenivået vil være 2 x 10^7celler/m2 og det høyeste vil være 10 x10^7celler/m2. |
Pasienter vil bli evaluert i klinikken og en enkeltdose CD19.CAR-multiVSTs vil bli gitt ved intravenøs injeksjon på eller etter 30 dager etter transplantasjonen (mellom dag 30 og 90).
En tidsperiode på 6 uker vil utgjøre tiden for klinisk sikkerhetsovervåking.
Andre navn:
|
|
Eksperimentell: CD19.CAR-multiVST for gruppe B
Gruppe B: Pasienter med tegn på sykdom før benmargstransplantasjon ELLER har fått tilbakefall etter benmargstransplantasjon. Pasienter i gruppe B vil motta T-cellene på det tidligste mulige tidspunktet etter påvisning av sykdom, men ikke tidligere enn dag 30 etter transplantasjonen. De tre dosenivåene vil bli studert i begge pasientgruppene (gruppe A og gruppe B). Det laveste dosenivået vil være 2 x 10^7celler/m2 og det høyeste vil være 10 x10^7celler/m2. |
Pasienter vil bli evaluert i klinikken og en enkelt dose CD19.CAR-multiVSTs vil bli gitt ved intravenøs injeksjon på eller etter 30 dager etter benmargstransplantasjonen.
En tidsperiode på 6 uker vil utgjøre tiden for klinisk sikkerhetsovervåking.
Hvis pasienter med tilbakefall etter transplantasjon eller de med tegn på sykdom før benmargstransplantasjon har minst en delvis respons på behandlingen eller har stabil sykdom, vil de være kvalifisert til å motta opptil 6 ekstra doser med T-celler atskilt med minimum fire uker.
Pasienter er kvalifisert til å motta ytterligere doser først etter at de har fullført den innledende 6-ukers klinisk sikkerhetsovervåkingsperioden.
Andre navn:
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Antall pasienter med dosebegrensende toksisiteter (DLT) som vurdert av vanlige terminologikriterier for bivirkninger (CTCAE) v5.0
Tidsramme: 6 uker
|
DLT vil bli definert som noe av det følgende som IKKE er (1) allerede eksisterende, eller (2) på grunn av infeksjon (som pasienter med B-ALL, B-Lly og B-NHL er disponert for), eller (3 ) på grunn av underliggende malignitet, og som kan, etter konsultasjon med FDA når indisert, vurderes som mulig, sannsynligvis eller definitivt relatert til studiens cellulære produkter.
|
6 uker
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Samlet svarprosent i henhold til RECIST-kriterier.
Tidsramme: 4-8 uker
|
Samlet responsrate er definert som andelen av forsøkspersoner med best total respons av fullstendig respons (CR) eller delvis respons (PR) i henhold til RECIST-kriterier.
|
4-8 uker
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Samarbeidspartnere
Etterforskere
- Hovedetterforsker: Rayne H Rouce, MD, Baylor College of Medicine
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Forventet)
Primær fullføring (Forventet)
Studiet fullført (Forventet)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Faktiske)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
Andre studie-ID-numre
- H-36578 CARMA
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .