CD19.CAR-multiVST para pacientes con B-ALL CD19+ o NHL sometidos a HSCT alogénico relacionado (CARMA)
Estudio de fase I de la administración de linfocitos T citotóxicos específicos de multivirus del receptor de antígeno quimérico CD19 para la profilaxis o el tratamiento de la recaída de neoplasias malignas positivas para CD19 después del trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas
Este estudio es para pacientes que se someten a un trasplante de médula ósea o de células madre para un tipo de cáncer de la sangre llamado leucemia o un cáncer de los ganglios linfáticos llamado linfoma no Hodgkin (LNH). Aunque un trasplante puede curar la leucemia o el linfoma, algunas personas recaerán (regreso de la enfermedad). En aquellos que recaen, el tratamiento actual cura solo un porcentaje muy pequeño. Este estudio se lleva a cabo para evaluar la seguridad de un nuevo tipo de terapia que puede ayudar a disminuir el riesgo de recaída o tratar la recaída después de que haya ocurrido.
El cuerpo tiene diferentes formas de combatir infecciones y enfermedades. Este estudio combina dos de esas formas, anticuerpos y células T. Los anticuerpos son proteínas que protegen al cuerpo de enfermedades bacterianas y de otro tipo. Las células T son células sanguíneas que combaten las infecciones y que pueden matar otras células, incluidas las células tumorales. Se han usado anticuerpos y células T para tratar pacientes con cáncer; se han mostrado prometedores, pero no han sido lo suficientemente fuertes como para curar a la mayoría de los pacientes.
El anticuerpo utilizado en este estudio se llama anti-CD19. Este anticuerpo es atraído por las células cancerosas debido a una sustancia en el exterior de estas células llamada CD19. Para este estudio, el anticuerpo anti-CD19 se modificó para que, en lugar de flotar libremente en la sangre, ahora esté unido a las células T. Cuando un anticuerpo se une a una célula T de esta manera, se denomina receptor quimérico (también conocido como célula T CAR). Aunque los anticuerpos anti-CD19 o los receptores quiméricos pueden matar las células cancerosas, lamentablemente a veces no duran lo suficiente como para destruir todas las células cancerosas.
Estas células T específicas de multivirus del receptor quimérico CD19 son un producto de investigación no aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos.
El propósito de este estudio es encontrar la dosis más alta de células T quiméricas que sea segura de administrar, determinar cuáles son los efectos secundarios, ver cuánto tiempo duran las células T y evaluar si esta terapia podría ayudar a prevenir infecciones y recaídas en personas con leucemia o linfoma CD19+ que se someten a un trasplante de médula ósea.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Primero, un donante nos dio sangre para producir células T específicas de multivirus con receptor quimérico CD19 en el laboratorio. Estas células se cultivan y congelan para el paciente. Para producir estas células T especiales, primero se estimulan con proteínas específicas para los 5 virus objetivo y luego se cultivan con células estimuladoras. Estas células estimuladoras son irradiadas (expuestas a ondas de rayos X en el laboratorio) para que ya no puedan crecer. Las proteínas ayudan a las células T a aprender a ver y atacar a las células infectadas con CMV, EBV, Adv, BKV y HHV-6 (los 5 virus objetivo).
Para lograr que el anticuerpo CD19 se adhiera a la superficie de la célula T, el gen del anticuerpo se inserta en la célula T. Esto se hace con un virus llamado retrovirus que se ha creado para este estudio y llevará el gen del anticuerpo a la célula T. Este virus también nos ayuda a encontrar las células T en la sangre después de la inyección. Una vez que se produce una cantidad suficiente de células T, se congelan y analizan para asegurarse de que destruyen las células tumorales CD19+ y las células infectadas con CMV, EBV, Adv, BKV y HHV-6 en el laboratorio. Los investigadores también analizarán las células para asegurarse de que no eliminen otras células normales del cuerpo. Una vez que se complete la prueba, las células estarán listas para administrarse al paciente.
Debido a que el paciente habrá recibido células con un gen nuevo, se le hará un seguimiento durante un total de 15 años para ver si hay efectos secundarios a largo plazo de la transferencia de genes. Debido a que esto es lo que se llama un estudio de escalada de dosis, los investigadores probarán 3 dosis diferentes de células T para averiguar qué dosis es segura y posiblemente beneficiosa. Cuando los pacientes se inscriban en este estudio, se les asignará una dosis de células T específicas de multivirus del receptor quimérico CD19. La dosis recibida depende de la cantidad de pacientes que han sido tratados antes que el paciente y qué tan bien toleraron las células T.
Los pacientes recibirán una inyección de células en la vena a través de una línea IV a la dosis asignada. Antes de recibir la inyección, se les puede administrar una dosis de difenhidramina (Benadryl) y paracetamol (Tylenol). La inyección tardará unos 10 minutos. Los investigadores seguirán al paciente en la clínica después de la inyección durante un máximo de 4 horas. Alternativamente, si el paciente tiene un alto nivel de leucemia o linfoma en el cuerpo, los investigadores pueden decidir monitorear al paciente en el hospital después de la inyección. Los pacientes deberán permanecer en la zona durante al menos 3 semanas después de la inyección de células T. Esto se discutirá antes del tratamiento. El tratamiento será administrado por el Centro de Terapia Celular y Génica del Texas Children's Hospital o del Houston Methodist Hospital.
Pruebas médicas antes del tratamiento: los pacientes recibirán una serie de pruebas médicas estándar que incluyen un examen físico y análisis de sangre para medir las células sanguíneas y la función renal y hepática.
Pruebas médicas durante y después del tratamiento: los pacientes recibirán pruebas médicas estándar cuando reciban las infusiones y después de incluir exámenes físicos y análisis de sangre para medir las células sanguíneas y la función renal y hepática.
Para obtener más información sobre la forma en que funcionan las células T específicas de multivirus del receptor quimérico CD19 y cuánto tiempo duran en el cuerpo, se extraerá sangre adicional. Esta sangre se puede extraer de una línea central (IV existente a largo plazo) si el paciente tiene una. El día que los pacientes reciben las células, se les extraerá sangre antes de administrarlas y 3 horas después. Se extraerá otra sangre una semana, 2 semanas, 4 semanas, 6 semanas y 8 semanas después de la infusión, luego en los meses 3, 6, 9 y 12. Debido a que los pacientes han tenido un trasplante de médula ósea, la mayoría de estos puntos de tiempo requerirían una extracción de sangre para verificar las pruebas médicas estándar de todos modos. Sin embargo, algunos de estos puntos de tiempo pueden implicar un viaje adicional a la clínica y extracción de sangre. Luego, se extraerá sangre cada 6 meses durante 4 años, luego anualmente durante un total de 15 años (hasta 30 extracciones de sangre). Si los pacientes reciben las células en un momento en que las pruebas sensibles indican una recaída o un alto riesgo de recaída, los pacientes tendrán revisiones y análisis de sangre adicionales para monitorear estas pruebas y buscar una recaída.
Los pacientes recibirán atención de apoyo para la toxicidad aguda (corto) o crónica (largo plazo), incluidos componentes sanguíneos o antibióticos, y otras intervenciones según corresponda.
Tipo de estudio
Fase
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Texas
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Houston, Texas, Estados Unidos, 77030
- Texas Children's Hospital
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Houston, Texas, Estados Unidos, 77030
- Houston Methodist Hosptial
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
Diagnóstico de LLA-B CD19+ o LNH sometido a HSCT alogénico relacionado, sin evidencia de enfermedad posterior al HSCT (Grupo A) O enfermedad residual mínima (MRD) en el momento del HSCT O recaída posterior al HSCT (Grupo B).
La recaída morfológica (para el Grupo B) se definirá según las definiciones aceptadas en la Sección 5.6 del protocolo completo y se medirá por la positividad de la PCR, anomalías citogenéticas específicas, una población anormal en la citometría de flujo o aumento de blastos en la biopsia de médula ósea o en la sangre periférica.
La MRD se definirá como la detección en sangre o médula de cualquiera de los siguientes (en el momento del trasplante o en la evaluación posterior al trasplante): a) Cualquier marcador específico de leucemia (como t(9:22) o t(4:11) ) documentado en las células leucémicas del paciente antes del trasplante en una evaluación posterior al trasplante b) Un reordenamiento de inmunoglobulina que se sabe que es un marcador de enfermedad para este paciente c) Un fenotipo específico de leucemia a un nivel de > 0,01 %95, 96 d) Mixto quimerismo del donante.
- Edad ≤ 75 años
- Pacientes con esperanza de vida ≥ 12 semanas
- Pacientes con una puntuación de Karnofsky/Lansky ≥ 60
- Donante relacionado aprobado para trasplante de células madre
- Paciente o padre/tutor capaz de dar su consentimiento informado
- Pacientes con bilirrubina menor o igual a 2 veces el límite superior de lo normal
- AST inferior o igual a 3 veces el límite superior de lo normal
- Creatinina ≤2x límite superior de lo normal para la edad
- Hemoglobina >7.0 (puede ser un valor transfundido)
- Pulsioximetría de >90% en aire ambiente
- Las pacientes sexualmente activas deben estar dispuestas a utilizar uno de los métodos anticonceptivos más efectivos durante los 6 meses posteriores a la infusión de CTL. La pareja masculina debe usar un condón.
- Linfocitos T citotóxicos específicos de múltiples virus transducidos CD19-CAR derivados de donantes de células madre con una expresión del 15 % de CD19-CAR determinada por citometría de flujo y <10 % de citotoxicidad contra pacientes o derivados de donantes (u otros miembros de la familia) Explosiones de PHA.
Criterio de exclusión:
- Infección intercurrente grave: los pacientes con una infección bacteriana concurrente deben recibir terapia definitiva y no tener signos de progresión de la infección durante las 72 horas previas a la inscripción. Para infecciones fúngicas, los pacientes deben recibir terapia antifúngica sistémica definitiva y no tener signos de progresión de la infección durante 1 semana antes de la inscripción. La infección progresiva se define como inestabilidad hemodinámica atribuible a sepsis o síntomas nuevos, empeoramiento de los signos físicos o hallazgos radiográficos atribuibles a la infección. La fiebre persistente sin otros signos o síntomas no se interpretará como infección progresiva.
- Evidencia de enfermedad de injerto contra huésped > grado II
- Embarazada o lactando
- Antecedentes de reacciones de hipersensibilidad a productos que contienen proteínas murinas.
- Actualmente toma corticosteroides para el tratamiento de la EICH a una dosis de >0,5 mg/kg de equivalente de prednisona.
- Anomalías del SNC: presencia de enfermedad del SNC-3 definida como células blásticas cefalorraquídeas detectables en una muestra de LCR con ≥ 5 glóbulos blancos por mm3; Antecedentes o presencia de cualquier trastorno del SNC, como un trastorno convulsivo, isquemia/hemorragia cerebrovascular, demencia, enfermedad cerebelosa o cualquier enfermedad autoinmune con afectación del SNC.
- Pacientes que han recibido infusión de linfocitos de donante (DLI) dentro de los 28 días.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: No aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación Secuencial
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: CD19.CAR-multiVST para el Grupo A
Grupo A: Pacientes sin evidencia de enfermedad después de un trasplante de médula ósea. Las células T se administrarán en la dosis especificada el día 30 o después del trasplante de médula ósea. Se estudiarán tres niveles de dosis en ambos grupos de pacientes (Grupo A y Grupo B). El nivel de dosis más bajo será de 2 x 10 ^ 7 células/m2 y el más alto será de 10 x 10 ^ 7 células/m2. |
Los pacientes serán evaluados en la clínica y se les administrará una dosis única de CD19.CAR-multiVST por inyección intravenosa a los 30 días del trasplante o después (entre los días 30 y 90).
Un período de tiempo de 6 semanas constituirá el tiempo para el seguimiento de la seguridad clínica.
Otros nombres:
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Experimental: CD19.CAR-multiVST para el Grupo B
Grupo B: Pacientes con evidencia de enfermedad antes del trasplante de médula ósea O que han recaído después del trasplante de médula ósea. Los pacientes del Grupo B recibirán las células T lo antes posible después de la detección de la enfermedad, pero no antes del día 30 después del trasplante. Los tres niveles de dosis se estudiarán en ambos grupos de pacientes (Grupo A y Grupo B). El nivel de dosis más bajo será de 2 x 10 ^ 7 células/m2 y el más alto será de 10 x 10 ^ 7 células/m2. |
Los pacientes serán evaluados en la clínica y se administrará una dosis única de CD19.CAR-multiVST por inyección intravenosa a los 30 días del trasplante de médula ósea o después.
Un período de tiempo de 6 semanas constituirá el tiempo para el seguimiento de la seguridad clínica.
Si los pacientes con recaída después del trasplante o aquellos con evidencia de enfermedad antes del trasplante de médula ósea tienen al menos una respuesta parcial al tratamiento o tienen enfermedad estable, serán elegibles para recibir hasta 6 dosis adicionales de células T separadas por un mínimo de cuatro semanas.
Los pacientes son elegibles para recibir dosis adicionales solo después de haber completado el período inicial de monitoreo de seguridad clínica de 6 semanas.
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Número de pacientes con toxicidades limitantes de la dosis (DLT) según la evaluación de Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0
Periodo de tiempo: 6 semanas
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DLT se definirá como cualquiera de los siguientes que NO es (1) preexistente, o (2) debido a una infección (para la cual los pacientes con B-ALL, B-Lly y B-NHL están predispuestos), o (3 ) debido a una neoplasia maligna subyacente y que, después de consultar con la FDA cuando esté indicado, puede considerarse posible, probable o definitivamente relacionado con los productos celulares del estudio.
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6 semanas
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Tasa de respuesta global según criterios RECIST.
Periodo de tiempo: 4-8 semanas
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La tasa de respuesta global se define como la proporción de sujetos con la mejor respuesta global de respuesta completa (CR) o respuesta parcial (PR) según los criterios RECIST.
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4-8 semanas
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Colaboradores e Investigadores
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Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Rayne H Rouce, MD, Baylor College of Medicine
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Anticipado)
Finalización primaria (Anticipado)
Finalización del estudio (Anticipado)
Fechas de registro del estudio
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Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- H-36578 CARMA
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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