En undersøgelse for at evaluere sikkerheden og effektiviteten af ​​SH-1028 ved lokalt avanceret eller metastatisk NSCLC

Inklusionskriterier:

• Alder ≥ 18 år, begge køn.
• Histologisk eller cytologisk bekræftelse af metastatisk eller lokalt fremskreden, recidiverende NSCLC, som ikke er kandidater til helbredende behandling.
• Bekræftelse af, at tumoren rummer en EGFR-mutation, der vides at være forbundet med EGFR-TKI-følsomhed (herunder exon 19-deletion, L858R, L861Q, G719X eller dobbelt mutation) for behandlingsnaive NSCLC-patienter (uden systemisk terapi eller med tilbagefald efter tidligere operation; patienter; med lokal behandling for ikke-mållæsioner accepteres ).(Disse kriterier gælder for behandlingsnaive NSCLC-patienter i del B).
• Patienter skal have bekræftet T790M+ mutationsstatus, som har oplevet sygdomsprogression under en tidligere kontinuerlig behandling med en EGFR-TKI eller klinisk fordel af EGFR-TKI i henhold til Jackman-kriterierne, mens de var i kontinuerlig behandling med en EGFR-TKI (PR/CR) eller SD fortsat ≥6 måneder); Patienter kan modtage mere end én linje af systemisk terapi. (Dette kriterium gælder for EGFR-T790M+ patienter i del A og del B).
• ECOG-score på 0-2 med en forventet levetid på minimum 3 måneder.
• Mindst 1 læsion, der ikke tidligere er blevet bestrålet, som nøjagtigt kan måles ved baseline som ≥ 10 mm i den længste diameter (undtagen lymfeknuder, som skal have kort akse ≥ 15 mm) med computertomografi (CT) eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) , som er velegnet til nøjagtigt gentagne målinger.
• Tilstrækkelig knoglemarvsreserve eller organfunktion som vist ved følgende laboratorieværdier: a) absolut neutrofiltal ≥ 1,5×109/L; b) blodpladetal ≥ 100 x 109/L; c) hæmoglobin > 90 g/l; d) ALT ≤ 2,5×ULN, hvis der ikke kan påvises levermetastaser, eller ALT ≤ 5×ULN i nærvær af levermetastaser; e) ASAT ≤ 2,5×ULN, hvis der ikke kan påvises levermetastaser, eller ASAT ≤ 5×ULN i nærvær af levermetastaser; f) Total bilirubin ≤ 1,5×ULN hvis ingen levermetastaser eller ≤ 3×ULN i nærvær af dokumenteret Gilberts syndrom (ukonjugeret hyperbilirubinæmi) eller levermetastaser; g) Kreatinin ≤ 1,5×ULN eller kreatinin > 1,5×ULN samtidig med kreatininclearance ≥ 50 ml/min (målt eller beregnet ved Cockcroft-Gault-ligningen).
• Kvinder i den fødedygtige alder bør anvende passende præventionsforanstaltninger under hele undersøgelsen, bør ikke amme under undersøgelsen og indtil 6 måneder efter afslutningen af ​​undersøgelsen og skal have en negativ graviditetstest før start af dosering.
• Mandlige patienter bør være villige til at bruge barriereprævention under undersøgelsen og indtil 6 måneder efter afslutningen af ​​undersøgelsen (dvs. kondomer).
• Forvent ikke andre kliniske forsøg om 1 måned.
• Patienter skal underskrive og datere skriftligt informeret samtykke inden optagelse i undersøgelsen.

Ekskluderingskriterier:

• EGFR-TKI-behandling inden for 8 dage eller ca. 5 gange halveringstiden for det specifikke lægemiddel, alt efter hvad der er længst, efter den første dosisundersøgelse.
• Enhver cytotoksisk kemoterapi eller immunologisk terapi anvendt til et tidligere behandlingsregime eller klinisk undersøgelse inden for 21 dage efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen; Enhver målterapi (undtagen EGFR-TKI'er) og endokrin terapi anvendt til et tidligere behandlingsregime eller klinisk undersøgelse inden for 14 dage efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Har nogensinde brugt den tredje generation af EGFR-TKI, såsom Osimertinib, CO-1686, Avitinib, AST2818, HS-10296.
• Større operation inden for 4 uger efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Strålebehandling med et begrænset strålefelt til palliation inden for 1 uge efter første dosis af undersøgelsesbehandling, med undtagelse af patienter, der får stråling til mere end 30 % af knoglemarven eller med et bredt strålefelt, som skal afsluttes inden for 4 uger af den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Patienten bruger i øjeblikket (eller kan ikke stoppe mindst 1 uge før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen) et lægemiddel eller urtetilskud kendt som en potent hæmmer eller inducer af CYP3A4.
• Brug store doser af glukokortikoider (f.eks. >10 mg/dag prednison) eller andre immunsuppressive midler inden for 4 uger.
• Eventuelle uafklarede toksiciteter fra tidligere behandling, der er større end almindelige terminologikriterier for bivirkninger (CTCAE), grad 1, på tidspunktet for påbegyndelse af studiebehandlingen med undtagelse af alopeci og grad 2, tidligere platinterapirelateret neuropati.
• Rygmarvskompression eller hjernemetastaser, medmindre de er asymptomatiske, stabile og ikke kræver steroider, antikonvulsiva og mannitol i mindst 4 uger før start af undersøgelsesbehandling.
• Eventuelle tegn på alvorlige eller ukontrollerede systemiske sygdomme, herunder ukontrolleret hypertension eller aktive blødningsdiateser, som efter Investigators opfattelse gør det uønsket for patienten at deltage i forsøget.
• Aktiv infektion (f.eks. hepatitis B, hepatitis C eller human immundefektvirus [HIV]). (HBsAg er positivt, men HBV-DNA < ULN, og HCVAb er positivt, men HCV-RNA<ULN kan accepteres.)

• Et af følgende hjertekriterier:

  1. Gennemsnitligt hvilekorrigeret QT-interval (QTc) > 470 msek. opnået fra 3 elektrokardiogrammer (EKG'er), ved brug af screeningsklinikkens EKG-maskine og Fridericias formel for QT-intervalkorrektion.
  2. Alle klinisk vigtige abnormiteter i rytme, overledning eller morfologi af hvile-EKG'et (f.eks. komplet venstre grenblok, tredjegrads hjerteblok, andengrads hjerteblok, PR-interval >250 msek).
• Tidligere sygehistorie med interstitiel lungesygdom, lægemiddelinduceret interstitiel lungesygdom, strålingspneumonitis, som krævede steroidbehandling, eller ethvert bevis på klinisk aktiv interstitiel lungesygdom.
• Har en anden ondartet tumor inden for fem år (undtagen klinisk helbredt cervikal carcinom in situ, basalceller eller pladeepitelhudkræft).
• Enhver alvorlig unormal mave-tarmfunktion vil påvirke optagelse, transport og absorption af lægemidlet, såsom manglende evne til at sluge undersøgelsesmedicinen, refraktær kvalme og opkastning, tidligere betydelig tarmresektion, tilbagevendende diarré, atrofisk gastritis (alder < 60 år), uhelet alvorlig mave. sygdomme, Crohns sygdom eller colitis ulcerosa.
• Anamnese med overfølsomhed over for enhver aktiv eller inaktiv ingrediens i SH-1028 eller over for et lægemiddel med en lignende kemisk struktur eller klasse som SH-1028.
• Kvinder, der ammer.
• Enhver sygdom eller tilstand, der efter investigatorens mening ville kompromittere patientens sikkerhed eller forstyrre undersøgelsesvurderinger.