Badanie oceniające bezpieczeństwo i skuteczność SH-1028 w miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym NSCLC

Kryteria przyjęcia:

• Wiek ≥ 18 lat, obojga płci.
• Histologiczne lub cytologiczne potwierdzenie przerzutowego lub miejscowo zaawansowanego, nawrotowego NSCLC, który nie jest kandydatem do leczenia.
• Potwierdzenie, że guz zawiera mutację EGFR, o której wiadomo, że jest związana z wrażliwością na EGFR-TKI (w tym delecja eksonu 19, L858R, L861Q, G719X lub podwójna mutacja) u wcześniej nieleczonych pacjentów z NSCLC (bez leczenia systemowego lub z nawrotem po poprzedniej operacji; pacjenci z miejscowym leczeniem zmian niedocelowych są akceptowane. (Kryteria te odnoszą się do wcześniej nieleczonych pacjentów z NSCLC w części B).
• Pacjenci muszą mieć potwierdzenie statusu mutacji T790M+, u których wystąpiła progresja choroby podczas wcześniejszego ciągłego leczenia EGFR-TKI lub kliniczna korzyść z EGFR-TKI zgodnie z kryteriami Jackmana podczas ciągłego leczenia EGFR-TKI (PR/CR lub SD kontynuowane ≥6 miesięcy); Pacjenci mogą otrzymać więcej niż jedną linię terapii systemowej. (Kryteria te dotyczą pacjentów z EGFR-T790M+ w części A i części B).
• Wynik ECOG 0-2 przy minimalnej oczekiwanej długości życia 3 miesiące.
• Co najmniej 1 zmiana, która nie była wcześniej napromieniana, którą można dokładnie zmierzyć na linii podstawowej jako ≥ 10 mm w najdłuższej średnicy (z wyjątkiem węzłów chłonnych, które muszą mieć krótką oś ≥ 15 mm) za pomocą tomografii komputerowej (CT) lub rezonansu magnetycznego (MRI) , który jest odpowiedni do dokładnie powtarzanych pomiarów.
• Odpowiednia rezerwa szpiku kostnego lub czynność narządu potwierdzona następującymi wartościami laboratoryjnymi: a) bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1,5×109/l; b) liczba płytek krwi ≥ 100×109/l; c) hemoglobina ≥ 90 g/l; d) ALT ≤ 2,5 × GGN, jeśli nie ma widocznych przerzutów do wątroby, lub ALT ≤ 5 × GGN, jeśli występują przerzuty do wątroby; e) AST ≤ 2,5 × ULN, jeśli nie ma widocznych przerzutów do wątroby, lub AST ≤ 5 × ULN, jeśli występują przerzuty do wątroby; f) Stężenie bilirubiny całkowitej ≤ 1,5×GGN przy braku przerzutów do wątroby lub ≤3×GGN przy obecności udokumentowanego zespołu Gilberta (niesprzężona hiperbilirubinemia) lub przerzutów do wątroby; g) kreatynina ≤ 1,5 × GGN lub kreatynina > 1,5 × GGN jednocześnie z klirensem kreatyniny ≥ 50 ml/min (zmierzonym lub obliczonym za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta).
• Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować odpowiednie środki antykoncepcyjne przez cały czas trwania badania, nie powinny karmić piersią w trakcie badania i do 6 miesięcy po zakończeniu badania, a przed rozpoczęciem dawkowania muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego.
• Pacjenci płci męskiej powinni być chętni do stosowania antykoncepcji mechanicznej podczas badania i do 6 miesięcy po jego zakończeniu (tj. prezerwatywy).
• Nie należy przewidywać innego badania klinicznego w ciągu 1 miesiąca.
• Pacjenci muszą podpisać i opatrzyć datą pisemną świadomą zgodę przed przyjęciem do badania.

Kryteria wyłączenia:

• Leczenie EGFR-TKI w ciągu 8 dni lub około 5-krotności okresu półtrwania konkretnego leku, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy, w badaniu z pierwszą dawką.
• jakakolwiek cytotoksyczna chemioterapia lub terapia immunologiczna stosowana w poprzednim schemacie leczenia lub badaniu klinicznym w ciągu 21 dni od pierwszej dawki badanego leku; Dowolna terapia celowana (z wyjątkiem EGFR-TKI) i terapia hormonalna stosowana w poprzednim schemacie leczenia lub badaniu klinicznym w ciągu 14 dni od pierwszej dawki badanego leku.
• Zawsze stosowano EGFR-TKI trzeciej generacji, takie jak Osimertinib, CO-1686, Avitinib, AST2818, HS-10296.
• Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku.
• Radioterapia z ograniczonym polem promieniowania w celu leczenia paliatywnego w ciągu 1 tygodnia od podania pierwszej dawki badanego leku, z wyjątkiem pacjentów otrzymujących promieniowanie do ponad 30% szpiku kostnego lub z szerokim polem promieniowania, które należy zakończyć w ciągu 4 tygodni pierwszej dawki badanego leku.
• Pacjent obecnie stosuje (lub nie może odstawić co najmniej 1 tydzień przed pierwszą dawką badanego leku) lek lub ziołowy suplement znany jako silny inhibitor lub induktor CYP3A4.
• Zastosuj duże dawki glikokortykosteroidów (np. >10 mg/dobę prednizonu) lub innych leków immunosupresyjnych w ciągu 4 tygodni.
• Wszelkie nierozwiązane toksyczności wynikające z wcześniejszej terapii, większe niż Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), stopnia 1., w momencie rozpoczęcia leczenia w ramach badania, z wyjątkiem łysienia i neuropatii stopnia 2., związanej z wcześniejszą terapią platyną.
• Ucisk rdzenia kręgowego lub przerzuty do mózgu, chyba że są bezobjawowe, stabilne i nie wymagają sterydów, leków przeciwdrgawkowych i mannitolu przez co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
• Wszelkie objawy ciężkich lub niekontrolowanych chorób ogólnoustrojowych, w tym niekontrolowanego nadciśnienia tętniczego lub czynnych skaz krwotocznych, które w opinii Badacza czynią niepożądanym udział pacjenta w badaniu.
• Aktywna infekcja (np. wirusowe zapalenie wątroby typu B, wirusowe zapalenie wątroby typu C lub ludzki wirus niedoboru odporności [HIV]). (HBsAg jest dodatni, ale HBV-DNA < ULN, a HCVAb jest dodatni, ale HCV-RNA < ULN można zaakceptować.)

• Którekolwiek z poniższych kryteriów sercowych:

  1. Średni spoczynkowy skorygowany odstęp QT (QTc) > 470 ms, uzyskany z 3 elektrokardiogramów (EKG) przy użyciu aparatu EKG kliniki przesiewowej i wzoru Fridericia do korekcji odstępu QT.
  2. Wszelkie istotne klinicznie nieprawidłowości rytmu, przewodzenia lub morfologii spoczynkowego EKG (np. całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok serca trzeciego stopnia, blok serca drugiego stopnia, odstęp PR >250 ms).
• Śródmiąższowa choroba płuc w wywiadzie, śródmiąższowa choroba płuc wywołana lekami, popromienne zapalenie płuc, które wymagało leczenia sterydami lub jakiekolwiek dowody klinicznie czynnej śródmiąższowej choroby płuc.
• Mieć jakikolwiek inny nowotwór złośliwy w ciągu pięciu lat (z wyjątkiem klinicznie wyleczonego raka szyjki macicy in situ, raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego raka skóry).
• Każda poważnie nieprawidłowa czynność przewodu pokarmowego może mieć wpływ na wychwyt, transport i wchłanianie leku, na przykład niezdolność do połknięcia badanego leku, oporne na leczenie nudności i wymioty, wcześniejsza znaczna resekcja jelita, nawracająca biegunka, zanikowe zapalenie błony śluzowej żołądka (wiek < 60 lat), niewyleczona poważna choroba żołądka choroby Leśniowskiego-Crohna czy wrzodziejące zapalenie jelita grubego.
• Historia nadwrażliwości na jakikolwiek aktywny lub nieaktywny składnik SH-1028 lub na lek o podobnej strukturze chemicznej lub klasie do SH-1028.
• Kobiety karmiące piersią.
• Jakakolwiek choroba lub stan, który zdaniem badacza zagroziłby bezpieczeństwu pacjenta lub zakłócił ocenę badania.