Une étude pour évaluer l'innocuité et l'efficacité du SH-1028 dans le NSCLC localement avancé ou métastatique

Critère d'intégration:

• Âge ≥ 18 ans, les deux sexes.
• Confirmation histologique ou cytologique d'un CPNPC métastatique ou localement avancé, en rechute, non candidat à un traitement curatif.
• Confirmation que la tumeur abrite une mutation de l'EGFR connue pour être associée à la sensibilité à l'EGFR-TKI (y compris la délétion de l'exon 19, L858R, L861Q, G719X ou la double mutation) pour les patients atteints de CPNPC naïfs de traitement (sans traitement systémique ou avec rechute après une intervention chirurgicale antérieure ; patients avec un traitement local pour les lésions non cibles sont acceptés). (Ce critère s'applique aux patients atteints de CBNPC naïfs de traitement dans la partie B).
• Les patients doivent avoir la confirmation du statut de mutation T790M +, qui ont connu une progression de la maladie lors d'un précédent traitement continu avec un EGFR-TKI ou un bénéfice clinique de l'EGFR-TKI selon les critères de Jackman pendant un traitement continu avec un EGFR-TKI (PR/CR , ou SD poursuivi ≥6 mois); Les patients peuvent recevoir plus d'une ligne de traitement systémique. (Ce critère s'applique aux patients EGFR-T790M+ dans les parties A et B).
• Score ECOG de 0-2 avec une espérance de vie minimale de 3 mois.
• Au moins 1 lésion qui n'a pas été irradiée auparavant, qui peut être mesurée avec précision au départ comme ≥ 10 mm dans le diamètre le plus long (à l'exception des ganglions lymphatiques qui doivent avoir un axe court ≥ 15 mm) avec tomodensitométrie (CT) ou imagerie par résonance magnétique (IRM) , qui convient aux mesures répétées avec précision.
• Réserve de moelle osseuse adéquate ou fonction organique démontrée par les valeurs de laboratoire suivantes : a) nombre absolu de neutrophiles ≥ 1,5 × 109/L ; b) numération plaquettaire ≥ 100×109/L ; c) hémoglobine ≥ 90 g/L ; d) ALT ≤ 2,5 × LSN en l'absence de métastases hépatiques démontrables, ou ALT ≤ 5 × LSN en présence de métastases hépatiques ; e) AST ≤ 2,5 × LSN en l'absence de métastases hépatiques démontrables, ou AST ≤ 5 × LSN en présence de métastases hépatiques ; f) Bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN en l'absence de métastases hépatiques ou ≤ 3 × LSN en présence d'un syndrome de Gilbert documenté (hyperbilirubinémie non conjuguée) ou de métastases hépatiques ; g) Créatinine ≤ 1,5 × LSN, ou Créatinine > 1,5 × LSN en même temps que la clairance de la créatinine ≥ 50 ml/min (mesurée ou calculée par l'équation de Cockcroft-Gault).
• Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des mesures contraceptives adéquates tout au long de l'étude, ne doivent pas allaiter pendant l'étude et jusqu'à 6 mois après la fin de l'étude, et doivent avoir un test de grossesse négatif avant le début du traitement.
• Les patients masculins doivent être disposés à utiliser une contraception barrière pendant l'étude et jusqu'à 6 mois après la fin de l'étude (c'est-à-dire des préservatifs).
• Ne pas anticiper d'autre essai clinique dans 1 mois.
• Les patients doivent signer et dater le consentement éclairé écrit avant l'admission à l'étude.

Critère d'exclusion:

• Traitement EGFR-TKI dans les 8 jours ou environ 5 fois la demi-vie du médicament spécifique, selon la plus longue, de la première étude de dose.
• Toute chimiothérapie cytotoxique ou thérapie immunologique utilisée pour un schéma thérapeutique antérieur ou une étude clinique dans les 21 jours suivant la première dose du traitement à l'étude ; Toute thérapie cible (à l'exception des EGFR-TKI) et thérapie endocrinienne utilisée pour un schéma thérapeutique antérieur ou une étude clinique dans les 14 jours suivant la première dose du traitement à l'étude.
• A déjà utilisé l'EGFR-TKI de troisième génération, tel que l'Osimertinib, le CO-1686, l'Avitinib, l'AST2818, le HS-10296.
• Chirurgie majeure dans les 4 semaines suivant la première dose du traitement à l'étude.
• Radiothérapie avec un champ de rayonnement limité pour les soins palliatifs dans la semaine suivant la première dose du traitement à l'étude, à l'exception des patients recevant un rayonnement sur plus de 30 % de la moelle osseuse ou avec un large champ de rayonnement qui doit être complété dans les 4 semaines de la première dose du traitement à l'étude.
• Le patient utilise actuellement (ou ne peut pas interrompre au moins 1 semaine avant la première dose du traitement à l'étude) un médicament ou un supplément à base de plantes connu comme un puissant inhibiteur ou inducteur du CYP3A4.
• Utiliser de fortes doses de glucocorticoïdes (par exemple, > 10 mg/jour de prednisone) ou d'autres agents immunosuppresseurs dans les 4 semaines.
• Toute toxicité non résolue d'un traitement antérieur supérieure aux Critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE), Grade 1, au moment du début du traitement de l'étude, à l'exception de l'alopécie et du Grade 2, neuropathie liée à une thérapie à base de platine antérieure.
• Compression de la moelle épinière ou métastases cérébrales, sauf si elles sont asymptomatiques, stables et ne nécessitent pas de stéroïdes, d'anticonvulsivants et de mannitol pendant au moins 4 semaines avant le début du traitement à l'étude.
• Toute preuve de maladies systémiques graves ou non contrôlées, y compris une hypertension non contrôlée ou des diathèses hémorragiques actives, qui, de l'avis de l'investigateur, rendent indésirable la participation du patient à l'essai.
• Infection active (par exemple, hépatite B, hépatite C ou virus de l'immunodéficience humaine [VIH]). (HBsAg est positif mais HBV-DNA < ULN , et HCVAb est positif mais HCV-RNA < ULN peut être accepté.）.

• L'un des critères cardiaques suivants :

  1. Intervalle QT moyen corrigé au repos (QTc) > 470 msec obtenu à partir de 3 électrocardiogrammes (ECG), à l'aide de l'appareil ECG de la clinique de dépistage et de la formule de Fridericia pour la correction de l'intervalle QT.
  2. Toute anomalie cliniquement importante du rythme, de la conduction ou de la morphologie de l'ECG au repos (par exemple, bloc de branche gauche complet, bloc cardiaque du troisième degré, bloc cardiaque du deuxième degré, intervalle PR> 250 msec).
• Antécédents médicaux de maladie pulmonaire interstitielle, de maladie pulmonaire interstitielle d'origine médicamenteuse, de pneumonite radique nécessitant un traitement aux stéroïdes ou de toute preuve de maladie pulmonaire interstitielle cliniquement active.
• Avoir toute autre tumeur maligne dans les cinq ans (à l'exception du carcinome du col de l'utérus cliniquement guéri in situ, des cellules basales ou du cancer de la peau épithéliale squameuse).
• Toute fonction gastro-intestinale gravement anormale affecterait la prise, le transport et l'absorption du médicament, comme l'incapacité d'avaler le médicament à l'étude, des nausées et des vomissements réfractaires, une résection intestinale importante antérieure, une diarrhée récurrente, une gastrite atrophique (âge < 60 ans), une gastrite grave non cicatrisée maladies, la maladie de Crohn ou la colite ulcéreuse.
• Antécédents d'hypersensibilité à tout ingrédient actif ou inactif du SH-1028 ou à un médicament ayant une structure ou une classe chimique similaire au SH-1028.
• Les femmes qui allaitent.
• Toute maladie ou affection qui, de l'avis de l'investigateur, compromettrait la sécurité du patient ou interférerait avec les évaluations de l'étude.