评估 SH-1028 在局部晚期或转移性 NSCLC 中的安全性和有效性的研究

纳入标准：

• 年龄 ≥ 18 岁，男女皆宜。
• 转移性或局部晚期、复发性 NSCLC 的组织学或细胞学确认不适合治愈性治疗。
• 确认肿瘤携带已知与 EGFR-TKI 敏感性相关的 EGFR 突变（包括外显子 19 缺失、L858R、L861Q、G719X 或双突变），适用于初治 NSCLC 患者（无全身治疗或既往手术后复发；患者接受对非目标病灶进行局部治疗的患者。（该标准适用于 B 部分中未接受过治疗的 NSCLC 患者）。
• 患者必须确认 T790M+ 突变状态，这些患者在接受 EGFR-TKI 持续治疗期间经历过疾病进展，或者根据 Jackman 标准在接受 EGFR-TKI 持续治疗期间从 EGFR-TKI 获得临床获益（PR/CR ，或 SD 持续≥6 个月）；患者可以接受不止一种系统治疗。 （此标准适用于 A 部分和 B 部分中的 EGFR-T790M+ 患者）。
• ECOG 评分为 0-2，最低预期寿命为 3 个月。
• 至少 1 个先前未受过照射的病灶，可以在基线时使用计算机断层扫描 (CT) 或磁共振成像 (MRI) 准确测量最长直径≥ 10 毫米（淋巴结除外，其短轴必须≥ 15 毫米） , 适用于精确重复测量。
• 足够的骨髓储备或器官功能由以下实验室值证明： a) 绝对中性粒细胞计数 ≥ 1.5×109/L； b) 血小板计数≥100×109/L； c) 血红蛋白≥90 g/L； d) 如果没有明显的肝转移，ALT ≤ 2.5×ULN，或存在肝转移时 ALT ≤ 5×ULN； e) 如果没有明显的肝转移，AST ≤ 2.5×ULN，或存在肝转移时 AST ≤ 5×ULN； f) 如果没有肝转移，总胆红素≤ 1.5×ULN 或在有记录的吉尔伯特综合征（未结合的高胆红素血症）或肝转移的情况下，总胆红素≤ 3×ULN； g) 肌酐≤ 1.5×ULN，或肌酐 > 1.5×ULN 同时肌酐清除率 ≥ 50 ml/min（通过 Cockcroft-Gault 方程测量或计算）。
• 有生育能力的女性在整个研究过程中应采取充分的避孕措施，在研究期间和研究完成后 6 个月内不应进行母乳喂养，并且在开始给药前妊娠试验必须呈阴性。
• 男性患者应愿意在研究期间和研究完成后 6 个月内使用屏障避孕措施（即避孕套）。
• 预计 1 个月内不要进行其他临床试验。
• 患者必须在进入研究之前签署书面知情同意书并注明日期。

排除标准：

• 在首次剂量研究的 8 天内或特定药物半衰期的大约 5 倍（以较长者为准）进行 EGFR-TKI 治疗。
• 在研究治疗首次给药后 21 天内用于先前治疗方案或临床研究的任何细胞毒性化学疗法或免疫疗法；任何靶向治疗（EGFR-TKIs除外）和内分泌治疗用于先前的治疗方案或在研究治疗首次给药后14天内用于临床研究。
• 曾使用第三代EGFR-TKI，如Osimertinib、CO-1686、Avitinib、AST2818、HS-10296。
• 首次接受研究治疗后 4 周内进行过大手术。
• 在首次接受研究治疗后 1 周内进行有限放疗以进行姑息性放疗，但接受超过 30% 骨髓放疗或必须在 4 周内完成大放疗的患者除外研究治疗的第一剂。
• 患者目前正在使用（或不能在首次研究治疗前至少 1 周停用）一种被称为 CYP3A4 强效抑制剂或诱导剂的药物或草药补充剂。
• 在 4 周内使用大剂量糖皮质激素（例如，>10 mg/天泼尼松）或其他免疫抑制剂。
• 在开始研究治疗时，先前治疗大于不良事件通用术语标准 (CTCAE) 1 级的任何未解决的毒性，脱发和 2 级先前铂类治疗相关神经病变除外。
• 脊髓压迫或脑转移，除非无症状、稳定且在研究治疗开始前至少 4 周内不需要类固醇、抗惊厥药和甘露醇。
• 严重或不受控制的全身性疾病的任何证据，包括不受控制的高血压或活动性出血素质，在研究者看来，这使得患者不希望参加试验。
• 活动性感染（例如乙型肝炎、丙型肝炎或人类免疫缺陷病毒 [HIV]）。 （HBsAg阳性但HBV-DNA<ULN，HCVAb阳性但HCV-RNA<ULN可接受）。

• 任何以下心脏标准：

  1. 平均静息校正 QT 间期 (QTc) > 470 毫秒从 3 个心电图 (ECG) 中获得，使用筛选诊所心电图机和 Fridericia 的 QT 间期校正公式。
  2. 静息 ECG 节律、传导或形态的任何临床重要异常（例如，完全性左束支传导阻滞、三度心脏传导阻滞、二度心脏传导阻滞、PR 间期 >250 毫秒）。
• 间质性肺病、药物引起的间质性肺病、需要类固醇治疗的放射性肺炎的既往病史，或任何临床活动性间质性肺病的证据。
• 五年内有任何其他恶性肿瘤（临床治愈的宫颈原位癌、基底细胞癌或鳞状上皮皮肤癌除外）。
• 任何严重的胃肠功能异常都会影响药物的摄取、转运和吸收，如无法吞咽研究药物、顽固性恶心呕吐、既往大肠切除术、反复腹泻、萎缩性胃炎（年龄<60岁）、严重胃未愈疾病、克罗恩病或溃疡性结肠炎。
• 对 SH-1028 的任何活性或非活性成分或与 SH-1028 具有相似化学结构或类别的药物过敏史。
• 正在哺乳的妇女。
• 研究者认为会危及患者安全或干扰研究评估的任何疾病或病症。