Um estudo para avaliar a segurança e a eficácia do SH-1028 em NSCLC localmente avançado ou metastático

Critério de inclusão:

• Idade ≥ 18 anos, ambos os sexos.
• Confirmação histológica ou citológica de NSCLC metastático ou localmente avançado recidivante que não é candidato a tratamento curativo.
• Confirmação de que o tumor abriga uma mutação EGFR conhecida por estar associada à sensibilidade EGFR-TKI (incluindo deleção do exon 19, L858R, L861Q, G719X ou mutação dupla) para pacientes com NSCLC virgens de tratamento (sem terapia sistêmica ou com recidiva após cirurgia anterior; pacientes com tratamento local para lesões não-alvo são aceitos. (Esse critério se aplica a pacientes com NSCLC virgens de tratamento na Parte B).
• Os pacientes devem ter a confirmação do status da mutação T790M+, que apresentaram progressão da doença durante um tratamento contínuo anterior com um EGFR-TKI ou benefício clínico de EGFR-TKI de acordo com os critérios de Jackman durante um tratamento contínuo com um EGFR-TKI (PR/CR , ou SD continuado ≥6 meses); Os pacientes podem receber mais de uma linha de terapia sistêmica. (Este critério se aplica a pacientes EGFR-T790M+ na Parte A e Parte B).
• Pontuação ECOG de 0-2 com uma expectativa de vida mínima de 3 meses.
• Pelo menos 1 lesão que não foi irradiada anteriormente, que pode ser medida com precisão na linha de base como ≥ 10 mm no diâmetro mais longo (exceto linfonodos que devem ter eixo curto ≥ 15 mm) com tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (MRI) , que é adequado para medições repetidas com precisão.
• Adequada reserva de medula óssea ou função orgânica demonstrada pelos seguintes valores laboratoriais: a) contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,5×109/L; b) contagem de plaquetas ≥ 100×109/L; c) hemoglobina ≥ 90 g/L; d) ALT ≤ 2,5×LSN se não houver metástases hepáticas demonstráveis, ou ALT ≤ 5×LSN na presença de metástases hepáticas; e) AST ≤ 2,5×LSN se não houver metástases hepáticas demonstráveis, ou AST ≤ 5×LSN na presença de metástases hepáticas; f) Bilirrubina total ≤ 1,5×LSN se não houver metástases hepáticas ou ≤ 3×LSN na presença de Síndrome de Gilbert documentada (hiperbilirrubinemia não conjugada) ou metástases hepáticas; g) Creatinina ≤ 1,5×LSN, ou Creatinina > 1,5×LSN concomitante com depuração de creatinina ≥ 50 ml/min (medida ou calculada pela equação de Cockcroft-Gault).
• As mulheres com potencial para engravidar devem usar medidas contraceptivas adequadas durante todo o estudo, não devem amamentar durante o estudo e até 6 meses após a conclusão do estudo e devem ter um teste de gravidez negativo antes do início da dosagem.
• Os pacientes do sexo masculino devem estar dispostos a usar contracepção de barreira durante o estudo e até 6 meses após a conclusão do estudo (ou seja, preservativos).
• Não antecipe outro ensaio clínico em 1 mês.
• Os pacientes devem assinar e datar o consentimento informado por escrito antes da admissão no estudo.

Critério de exclusão:

• Tratamento com EGFR-TKI em 8 dias ou aproximadamente 5 vezes a meia-vida do medicamento específico, o que for mais longo, do estudo da primeira dose.
• Qualquer quimioterapia citotóxica ou terapia imunológica usada para um regime de tratamento anterior ou estudo clínico dentro de 21 dias da primeira dose do tratamento do estudo; Qualquer terapia alvo (exceto EGFR-TKIs) e terapia endócrina usada para um regime de tratamento anterior ou estudo clínico dentro de 14 dias após a primeira dose do tratamento do estudo.
• Já usou o EGFR-TKI de terceira geração, como Osimertinib, CO-1686, Avitinib, AST2818, HS-10296.
• Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas após a primeira dose do tratamento do estudo.
• Radioterapia com um campo de radiação limitado para paliação dentro de 1 semana após a primeira dose do tratamento do estudo, com exceção de pacientes que receberam radiação em mais de 30% da medula óssea ou com um amplo campo de radiação que deve ser concluído em 4 semanas da primeira dose do tratamento do estudo.
• O paciente está usando atualmente (ou não pode descontinuar pelo menos 1 semana antes da primeira dose do tratamento do estudo) um medicamento ou suplemento de ervas conhecido como um potente inibidor ou indutor do CYP3A4.
• Use grandes doses de glicocorticoides (por exemplo, >10 mg/dia de prednisona) ou outros agentes imunossupressores dentro de 4 semanas.
• Quaisquer toxicidades não resolvidas da terapia anterior maiores que os Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos (CTCAE), Grau 1, no momento do início do tratamento do estudo, com exceção de alopecia e Grau 2, neuropatia relacionada à terapia prévia com platina.
• Compressão da medula espinhal ou metástases cerebrais, a menos que sejam assintomáticas, estáveis ​​e que não requeiram esteróides, anticonvulsivantes e manitol por pelo menos 4 semanas antes do início do tratamento do estudo.
• Qualquer evidência de doenças sistêmicas graves ou não controladas, incluindo hipertensão não controlada ou diáteses hemorrágicas ativas, que, na opinião do investigador, torna indesejável a participação do paciente no estudo.
• Infecção ativa (por exemplo, hepatite B, hepatite C ou vírus da imunodeficiência humana [HIV]). (HBsAg é positivo, mas HBV-DNA < LSN, e HCVAb é positivo, mas HCV-RNA <ULN pode ser aceito.）.

• Qualquer um dos seguintes critérios cardíacos:

  1. Média do intervalo QT corrigido em repouso (QTc) > 470 mseg obtido de 3 eletrocardiogramas (ECGs), usando a máquina de ECG da clínica Screening e a fórmula de Fridericia para correção do intervalo QT.
  2. Qualquer anormalidade clinicamente importante no ritmo, condução ou morfologia do ECG em repouso (por exemplo, bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio cardíaco de terceiro grau, bloqueio cardíaco de segundo grau, intervalo PR > 250 ms).
• Histórico médico anterior de doença pulmonar intersticial, doença pulmonar intersticial induzida por drogas, pneumonite por radiação que exigiu tratamento com esteroides ou qualquer evidência de doença pulmonar intersticial clinicamente ativa.
• Ter qualquer outro tumor maligno dentro de cinco anos (exceto carcinoma cervical in situ clinicamente curado, câncer de células basais ou câncer de pele epitelial escamoso).
• Qualquer função gastrointestinal seriamente anormal afetaria a captação, transporte e absorção da droga, como incapacidade de engolir a medicação do estudo, náuseas e vômitos refratários, ressecção intestinal significativa anterior, diarreia recorrente, gastrite atrófica (idade < 60 anos), estômago grave não curado doenças, doença de Crohn ou colite ulcerosa.
• História de hipersensibilidade a qualquer ingrediente ativo ou inativo do SH-1028 ou a um medicamento com estrutura ou classe química semelhante ao SH-1028.
• Mulheres que estão amamentando.
• Qualquer doença ou condição que, na opinião do investigador, comprometa a segurança do paciente ou interfira nas avaliações do estudo.