En studie för att utvärdera säkerheten och effektiviteten av SH-1028 vid lokalt avancerad eller metastatisk NSCLC

Inklusionskriterier:

• Ålder ≥ 18 år, båda könen.
• Histologisk eller cytologisk bekräftelse av metastaserande eller lokalt avancerad, återfallande NSCLC som inte är kandidater för kurativ behandling.
• Bekräftelse på att tumören har en EGFR-mutation som är känd för att vara associerad med EGFR-TKI-känslighet (inklusive exon 19 deletion, L858R, L861Q, G719X eller dubbel mutation) för behandlingsnaiva NSCLC-patienter (utan systemisk terapi eller med återfall efter tidigare operation; med lokal behandling för icke-målskador accepteras ).(Detta kriterium gäller för behandlingsnaiva NSCLC-patienter i del B).
• Patienter måste ha bekräftelse på T790M+-mutationsstatus, som har upplevt sjukdomsprogression under en tidigare kontinuerlig behandling med en EGFR-TKI eller klinisk nytta av EGFR-TKI enligt Jackman-kriterierna under kontinuerlig behandling med en EGFR-TKI (PR/CR) eller SD fortsatte ≥6 månader); Patienter kan få mer än en linje av systemisk terapi. (Detta kriterium gäller för EGFR-T790M+ patienter i del A och del B).
• ECOG-poäng på 0-2 med en förväntad livslängd på minst 3 månader.
• Minst 1 lesion som inte tidigare har bestrålats, som noggrant kan mätas vid baslinjen som ≥ 10 mm i den längsta diametern (förutom lymfkörtlar som måste ha kort axel ≥ 15 mm) med datortomografi (CT) eller magnetisk resonanstomografi (MRT) , som är lämplig för noggrant upprepade mätningar.
• Tillräcklig benmärgsreserv eller organfunktion som visas av följande laboratorievärden: a) absolut antal neutrofiler ≥ 1,5×109/L; b) trombocytantal ≥ 100x109/L; c) hemoglobin > 90 g/L; d) ALAT ≤ 2,5×ULN om inga påvisbara levermetastaser, eller ALAT ≤ 5×ULN i närvaro av levermetastaser; e) ASAT ≤ 2,5×ULN om inga påvisbara levermetastaser, eller ASAT ≤ 5×ULN i närvaro av levermetastaser; f) Totalt bilirubin ≤ 1,5×ULN om inga levermetastaser eller ≤ 3×ULN i närvaro av dokumenterat Gilberts syndrom (okonjugerad hyperbilirubinemi) eller levermetastaser; g) Kreatinin ≤ 1,5×ULN, eller Kreatinin > 1,5×ULN samtidigt med kreatininclearance ≥ 50 ml/min (mätt eller beräknat med Cockcroft-Gault-ekvationen).
• Kvinnor i fertil ålder bör använda adekvata preventivmedel under hela studien, bör inte amma under studien och förrän 6 månader efter avslutad studie och måste ha ett negativt graviditetstest innan doseringen påbörjas.
• Manliga patienter bör vara villiga att använda barriärpreventivmedel under studien och fram till 6 månader efter avslutad studie (d.v.s. kondomer).
• Räkna inte med andra kliniska prövningar inom 1 månad.
• Patienter måste underteckna och datera skriftligt informerat samtycke innan antagning till studien.

Exklusions kriterier:

• EGFR-TKI-behandling inom 8 dagar eller cirka 5 gånger halveringstiden för det specifika läkemedlet, beroende på vilken som är längre, från den första dosstudien.
• All cytotoxisk kemoterapi eller immunologisk terapi som används för en tidigare behandlingsregim eller klinisk studie inom 21 dagar efter den första dosen av studiebehandlingen; All målterapi (förutom EGFR-TKI) och endokrin terapi som används för en tidigare behandlingsregim eller klinisk studie inom 14 dagar efter den första dosen av studiebehandlingen.
• Har någonsin använt tredje generationens EGFR-TKI, såsom Osimertinib, CO-1686, Avitinib, AST2818, HS-10296.
• Större operation inom 4 veckor efter den första dosen av studiebehandlingen.
• Strålbehandling med ett begränsat strålningsfält för palliation inom 1 vecka efter den första dosen av studiebehandlingen, med undantag för patienter som får strålning till mer än 30 % av benmärgen eller med ett brett strålningsfält som måste avslutas inom 4 veckor av den första dosen av studiebehandlingen.
• Patienten använder för närvarande (eller kan inte avbryta behandlingen minst 1 vecka före den första dosen av studiebehandlingen) ett läkemedel eller ett örttillskott som är känt som en potent hämmare eller inducerare av CYP3A4.
• Använd stora doser av glukokortikoider (t.ex. >10 mg/dag prednison) eller andra immunsuppressiva medel inom 4 veckor.
• Eventuella olösta toxiciteter från tidigare behandling som överstiger Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), grad 1, vid tidpunkten för start av studiebehandlingen med undantag för alopeci och grad 2, tidigare platinaterapirelaterad neuropati.
• Ryggmärgskompression eller hjärnmetastaser såvida de inte är asymtomatiska, stabila och inte kräver steroider, antikonvulsiva medel och mannitol under minst 4 veckor innan studiebehandlingen påbörjas.
• Eventuella tecken på allvarliga eller okontrollerade systemsjukdomar, inklusive okontrollerad hypertoni eller aktiva blödningsdiateser, som enligt utredarens uppfattning gör det oönskat för patienten att delta i prövningen.
• Aktiv infektion (t.ex. hepatit B, hepatit C eller humant immunbristvirus [HIV]). (HBsAg är positivt men HBV-DNA < ULN, och HCVAb är positivt men HCV-RNA<ULN kan accepteras.)

• Något av följande hjärtkriterier:

  1. Genomsnittligt vilokorrigerat QT-intervall (QTc) > 470 ms erhållet från 3 elektrokardiogram (EKG), med hjälp av screeningklinikens EKG-maskin och Fridericias formel för QT-intervallkorrigering.
  2. Alla kliniskt viktiga avvikelser i rytm, ledning eller morfologi hos vilo-EKG:et (t.ex. komplett vänster grenblock, tredje gradens hjärtblock, andra gradens hjärtblock, PR-intervall >250 msek).
• Tidigare medicinsk historia av interstitiell lungsjukdom, läkemedelsinducerad interstitiell lungsjukdom, strålningspneumonit som krävde steroidbehandling eller något bevis på kliniskt aktiv interstitiell lungsjukdom.
• Har någon annan malign tumör inom fem år (förutom kliniskt botad livmoderhalscancer in situ, basalceller eller skivepitelhudcancer).
• All allvarligt onormal gastrointestinal funktion skulle påverka upptag, transport och absorption av läkemedlet, såsom oförmåga att svälja studiemedicinen, refraktärt illamående och kräkningar, tidigare betydande tarmresektion, återkommande diarré, atrofisk gastrit (ålder < 60 år), oläkt allvarlig magsäck sjukdomar, Crohns sjukdom eller ulcerös kolit.
• Historik av överkänslighet mot någon aktiv eller inaktiv ingrediens i SH-1028 eller mot ett läkemedel med en liknande kemisk struktur eller klass som SH-1028.
• Kvinnor som ammar.
• Varje sjukdom eller tillstånd som, enligt utredarens åsikt, skulle äventyra patientens säkerhet eller störa studiebedömningar.