Eine Studie zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von SH-1028 bei lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC

Einschlusskriterien:

• Alter ≥ 18 Jahre, beide Geschlechter.
• Histologische oder zytologische Bestätigung eines metastasierten oder lokal fortgeschrittenen, rezidivierten NSCLC, die keine Kandidaten für eine kurative Behandlung sind.
• Bestätigung, dass der Tumor eine EGFR-Mutation enthält, von der bekannt ist, dass sie mit EGFR-TKI-Sensitivität assoziiert ist (einschließlich Exon 19-Deletion, L858R, L861Q, G719X oder duale Mutation) bei behandlungsnaiven NSCLC-Patienten (ohne systemische Therapie oder mit Rückfall nach vorheriger Operation; Patienten). mit lokaler Behandlung von Nicht-Zielläsionen werden akzeptiert). (Dieses Kriterium gilt für behandlungsnaive NSCLC-Patienten in Teil B).
• Patienten müssen eine Bestätigung des T790M+-Mutationsstatus haben, bei denen es während einer vorherigen kontinuierlichen Behandlung mit einem EGFR-TKI zu einer Krankheitsprogression oder einem klinischen Nutzen von EGFR-TKI gemäß den Jackman-Kriterien während einer kontinuierlichen Behandlung mit einem EGFR-TKI gekommen ist (PR/CR , oder SD fortgesetzt ≥6 Monate); Patienten können mehr als eine Linie der systemischen Therapie erhalten. (Dieses Kriterium gilt für EGFR-T790M+-Patienten in Teil A und Teil B).
• ECOG-Score von 0-2 bei einer Mindestlebenserwartung von 3 Monaten.
• Mindestens 1 Läsion, die zuvor nicht bestrahlt wurde und die zu Studienbeginn mit Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) mit einem längsten Durchmesser von ≥ 10 mm (außer Lymphknoten, die eine kurze Achse von ≥ 15 mm haben müssen) genau gemessen werden kann , das sich für genau wiederholte Messungen eignet.
• Angemessene Knochenmarkreserve oder Organfunktion, wie durch die folgenden Laborwerte belegt: a) absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5 × 109/L; b) Thrombozytenzahl ≥ 100×109/L; c) Hämoglobin ≥ 90 g/L; d) ALT ≤ 2,5 × ULN, wenn keine Lebermetastasen nachweisbar sind, oder ALT ≤ 5 × ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen; e) AST ≤ 2,5 × ULN, wenn keine Lebermetastasen nachweisbar sind, oder AST ≤ 5 × ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen; f) Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN, wenn keine Lebermetastasen vorhanden sind, oder ≤ 3 × ULN bei dokumentiertem Gilbert-Syndrom (unkonjugierte Hyperbilirubinämie) oder Lebermetastasen; g) Kreatinin ≤ 1,5 × ULN oder Kreatinin > 1,5 × ULN gleichzeitig mit einer Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min (gemessen oder berechnet nach der Cockcroft-Gault-Gleichung).
• Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der gesamten Studie angemessene Verhütungsmaßnahmen anwenden, während der Studie und bis 6 Monate nach Abschluss der Studie nicht stillen und müssen vor Beginn der Dosierung einen negativen Schwangerschaftstest haben.
• Männliche Patienten sollten bereit sein, während der Studie und bis 6 Monate nach Abschluss der Studie Barriereverhütungsmittel (d. h. Kondome) zu verwenden.
• Erwarten Sie keine andere klinische Studie in 1 Monat.
• Die Patienten müssen vor der Aufnahme in die Studie eine schriftliche Einverständniserklärung unterschreiben und datieren.

Ausschlusskriterien:

• EGFR-TKI-Behandlung innerhalb von 8 Tagen oder ungefähr dem Fünffachen der Halbwertszeit des spezifischen Arzneimittels der ersten Dosisstudie, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist.
• Jede zytotoxische Chemotherapie oder immunologische Therapie, die für ein früheres Behandlungsschema oder eine klinische Studie innerhalb von 21 Tagen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung verwendet wurde; Jede Zieltherapie (außer EGFR-TKIs) und endokrine Therapie, die für ein früheres Behandlungsschema oder eine klinische Studie innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung verwendet wurde.
• Überhaupt verwendet die dritte Generation EGFR-TKI, wie Osimertinib, CO-1686, Avitinib, AST2818, HS-10296.
• Größere Operation innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments.
• Strahlentherapie mit einem begrenzten Bestrahlungsfeld zur Linderung innerhalb von 1 Woche nach der ersten Dosis des Studienmedikaments, mit Ausnahme von Patienten, die eine Bestrahlung von mehr als 30 % des Knochenmarks erhalten, oder mit einem breiten Bestrahlungsfeld, das innerhalb von 4 Wochen abgeschlossen sein muss der ersten Dosis des Studienmedikaments.
• Der Patient verwendet derzeit ein Medikament oder pflanzliches Präparat, das als starker Inhibitor oder Induktor von CYP3A4 bekannt ist (oder kann es nicht mindestens 1 Woche vor der ersten Dosis der Studienbehandlung absetzen).
• Verwenden Sie innerhalb von 4 Wochen große Dosen von Glukokortikoiden (z. B. > 10 mg/Tag Prednison) oder anderen Immunsuppressiva.
• Alle ungelösten Toxizitäten aus einer früheren Therapie, die größer als die Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), Grad 1, zum Zeitpunkt des Beginns der Studienbehandlung sind, mit Ausnahme von Alopezie und Grad 2, vorheriger platintherapiebedingter Neuropathie.
• Kompression des Rückenmarks oder Hirnmetastasen, sofern nicht asymptomatisch, stabil und mindestens 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung keine Steroide, Antikonvulsiva und Mannitol erforderlich.
• Jegliche Hinweise auf schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankungen, einschließlich unkontrollierter Hypertonie oder aktiver Blutungsdiathesen, die es nach Meinung des Prüfarztes für den Patienten nicht wünschenswert machen, an der Studie teilzunehmen.
• Aktive Infektion (z. B. Hepatitis B, Hepatitis C oder Human Immunodeficiency Virus [HIV]). (HBsAg ist positiv, aber HBV-DNA < ULN, und HCVAb ist positiv, aber HCV-RNA < ULN kann akzeptiert werden.）.

• Eines der folgenden kardialen Kriterien:

  1. Mittleres korrigiertes QT-Intervall in Ruhe (QTc) > 470 ms, erhalten aus 3 Elektrokardiogrammen (EKGs), unter Verwendung des Screening-Klinik-EKG-Geräts und der Formel von Fridericia zur QT-Intervall-Korrektur.
  2. Alle klinisch bedeutsamen Anomalien in Rhythmus, Leitung oder Morphologie des Ruhe-EKGs (z. B. vollständiger Linksschenkelblock, Herzblock dritten Grades, Herzblock zweiten Grades, PR-Intervall > 250 ms).
• Frühere Anamnese einer interstitiellen Lungenerkrankung, einer medikamenteninduzierten interstitiellen Lungenerkrankung, einer Strahlenpneumonitis, die eine Steroidbehandlung erforderte, oder jeglicher Anzeichen einer klinisch aktiven interstitiellen Lungenerkrankung.
• Haben Sie innerhalb von fünf Jahren einen anderen bösartigen Tumor (außer klinisch geheiltem Zervixkarzinom in situ, Basalzellen oder Plattenepithel-Hautkrebs).
• Jede ernsthaft abnormale Magen-Darm-Funktion würde die Aufnahme, den Transport und die Resorption des Arzneimittels beeinträchtigen, wie z. B. die Unfähigkeit, die Studienmedikation zu schlucken, refraktäre Übelkeit und Erbrechen, frühere signifikante Darmresektion, wiederkehrender Durchfall, atrophische Gastritis (Alter < 60 Jahre), nicht geheilter schwerer Magen Krankheiten, Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa.
• Vorgeschichte einer Überempfindlichkeit gegen einen aktiven oder inaktiven Bestandteil von SH-1028 oder gegen ein Medikament mit einer ähnlichen chemischen Struktur oder Klasse wie SH-1028.
• Frauen, die stillen.
• Jede Krankheit oder jeder Zustand, der nach Meinung des Prüfarztes die Sicherheit des Patienten gefährden oder die Studienbewertung beeinträchtigen würde.