Un estudio para evaluar la seguridad y eficacia de SH-1028 en NSCLC localmente avanzado o metastásico

Criterios de inclusión:

• Edad ≥ 18 años, ambos sexos.
• Confirmación histológica o citológica de NSCLC recidivante metastásico o localmente avanzado que no sea candidato a tratamiento curativo.
• Confirmación de que el tumor alberga una mutación de EGFR que se sabe que está asociada con la sensibilidad de EGFR-TKI (incluida la deleción del exón 19, L858R, L861Q, G719X o mutación dual) para pacientes con NSCLC sin tratamiento previo (sin terapia sistémica o con recaída después de cirugía previa; pacientes con tratamiento local para lesiones no diana). (Este criterio se aplica a pacientes con NSCLC sin tratamiento previo en la Parte B).
• Los pacientes deben tener confirmación del estado de mutación T790M+, que hayan experimentado una progresión de la enfermedad durante un tratamiento previo continuo con un EGFR-TKI o beneficio clínico de EGFR-TKI según los criterios de Jackman mientras estaban en tratamiento continuo con un EGFR-TKI (PR/CR , o SD continuó ≥6 meses); Los pacientes pueden recibir más de una línea de terapia sistémica. (Este criterio se aplica a pacientes EGFR-T790M+ en la Parte A y la Parte B).
• Puntuación ECOG de 0-2 con una esperanza de vida mínima de 3 meses.
• Al menos 1 lesión que no haya sido irradiada previamente, que pueda medirse con precisión al inicio como ≥ 10 mm en el diámetro más largo (excepto los ganglios linfáticos que deben tener un eje corto ≥ 15 mm) con tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética nuclear (RMN) , que es adecuado para mediciones repetidas con precisión.
• Reserva adecuada de médula ósea o función orgánica demostrada por los siguientes valores de laboratorio: a) recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5×109/L; b) recuento de plaquetas ≥ 100×109/L; c) hemoglobina ≥ 90 g/L; d) ALT ≤ 2,5 × LSN si no hay metástasis hepáticas demostrables, o ALT ≤ 5 × LSN en presencia de metástasis hepáticas; e) AST ≤ 2,5 × LSN si no hay metástasis hepáticas demostrables, o AST ≤ 5 × LSN en presencia de metástasis hepáticas; f) Bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN si no hay metástasis hepáticas o ≤ 3 × LSN en presencia de síndrome de Gilbert documentado (hiperbilirrubinemia no conjugada) o metástasis hepáticas; g) Creatinina ≤ 1,5 × LSN, o creatinina > 1,5 × LSN concurrente con aclaramiento de creatinina ≥ 50 ml/min (medido o calculado mediante la ecuación de Cockcroft-Gault).
• Las mujeres en edad fértil deben usar medidas anticonceptivas adecuadas durante todo el estudio, no deben amamantar durante el estudio y hasta 6 meses después de finalizar el estudio, y deben tener una prueba de embarazo negativa antes de comenzar la dosificación.
• Los pacientes varones deben estar dispuestos a usar anticonceptivos de barrera durante el estudio y hasta 6 meses después de finalizar el estudio (es decir, condones).
• No anticipar otro ensayo clínico en 1 mes.
• Los pacientes deben firmar y fechar el consentimiento informado por escrito antes de la admisión al estudio.

Criterio de exclusión:

• Tratamiento con EGFR-TKI dentro de los 8 días o aproximadamente 5 veces la vida media del fármaco específico, lo que sea más largo, de la primera dosis del estudio.
• Cualquier quimioterapia citotóxica o terapia inmunológica utilizada para un régimen de tratamiento previo o estudio clínico dentro de los 21 días posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio; Cualquier terapia dirigida (excepto EGFR-TKI) y terapia endocrina utilizada para un régimen de tratamiento previo o estudio clínico dentro de los 14 días posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Alguna vez usó EGFR-TKI de tercera generación, como Osimertinib, CO-1686, Avitinib, AST2818, HS-10296.
• Cirugía mayor dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Radioterapia con un campo de radiación limitado para paliación dentro de 1 semana de la primera dosis del tratamiento del estudio, con la excepción de pacientes que reciben radiación en más del 30 % de la médula ósea o con un campo de radiación amplio que debe completarse dentro de 4 semanas de la primera dosis del tratamiento del estudio.
• El paciente está usando actualmente (o no puede interrumpir al menos 1 semana antes de la primera dosis del tratamiento del estudio) un fármaco o suplemento de hierbas conocido como potente inhibidor o inductor de CYP3A4.
• Use grandes dosis de glucocorticoides (p. ej., >10 mg/día de prednisona) u otros agentes inmunosupresores dentro de las 4 semanas.
• Cualquier toxicidad no resuelta de la terapia previa superior a los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE), Grado 1, en el momento de comenzar el tratamiento del estudio, con la excepción de alopecia y Grado 2, neuropatía relacionada con la terapia previa con platino.
• Compresión de la médula espinal o metástasis cerebrales a menos que sean asintomáticos, estables y que no requieran esteroides, anticonvulsivos y manitol durante al menos 4 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio.
• Cualquier evidencia de enfermedades sistémicas graves o no controladas, incluida la hipertensión no controlada o la diátesis hemorrágica activa, que, en opinión del investigador, hace que no sea deseable que el paciente participe en el ensayo.
• Infección activa (p. ej., hepatitis B, hepatitis C o virus de la inmunodeficiencia humana [VIH]). (HBsAg es positivo pero HBV-DNA <LSN, y HCVAb es positivo pero HCV-RNA<ULN puede aceptarse).

• Cualquiera de los siguientes criterios cardíacos:

  1. Intervalo QT medio corregido en reposo (QTc) > 470 mseg obtenido de 3 electrocardiogramas (ECG), usando la máquina de ECG Screening clinic y la fórmula de Fridericia para la corrección del intervalo QT.
  2. Cualquier anomalía clínicamente importante en el ritmo, la conducción o la morfología del ECG en reposo (p. ej., bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo cardíaco de tercer grado, bloqueo cardíaco de segundo grado, intervalo PR >250 mseg).
• Antecedentes médicos de enfermedad pulmonar intersticial, enfermedad pulmonar intersticial inducida por fármacos, neumonitis por radiación que requirió tratamiento con esteroides o cualquier evidencia de enfermedad pulmonar intersticial clínicamente activa.
• Tener cualquier otro tumor maligno dentro de los cinco años (excepto carcinoma de cuello uterino in situ clínicamente curado, células basales o cáncer de piel epitelial escamoso).
• Cualquier función gastrointestinal gravemente anormal afectaría la captación, el transporte y la absorción del fármaco, como la incapacidad para tragar el medicamento del estudio, náuseas y vómitos refractarios, resección intestinal significativa previa, diarrea recurrente, gastritis atrófica (edad < 60 años), gastritis gástrica grave no curada. enfermedades, enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa.
• Antecedentes de hipersensibilidad a cualquier ingrediente activo o inactivo de SH-1028 o a un fármaco con una estructura química o clase similar a SH-1028.
• Mujeres que están amamantando.
• Cualquier enfermedad o condición que, en opinión del Investigador, comprometería la seguridad del paciente o interferiría con las evaluaciones del estudio.