Een studie om de veiligheid en werkzaamheid van SH-1028 in lokaal geavanceerde of gemetastaseerde NSCLC te evalueren

Inclusiecriteria:

• Leeftijd ≥ 18 jaar, beide geslachten.
• Histologische of cytologische bevestiging van gemetastaseerde of lokaal gevorderde, recidiverende NSCLC die geen kandidaat zijn voor curatieve behandeling.
• Bevestiging dat de tumor een EGFR-mutatie herbergt waarvan bekend is dat deze geassocieerd is met EGFR-TKI-gevoeligheid (inclusief exon 19-deletie, L858R, L861Q, G719X of dubbele mutatie) voor therapienaïeve NSCLC-patiënten (zonder systemische therapie of met terugval na eerdere operatie; patiënten met lokale behandeling voor niet-doellaesies worden geaccepteerd). (Dit criterium is van toepassing op therapienaïeve NSCLC-patiënten in deel B).
• Patiënten moeten een bevestiging hebben van de T790M+-mutatiestatus, die ziekteprogressie hebben ervaren tijdens een eerdere continue behandeling met een EGFR-TKI of klinisch voordeel hebben van EGFR-TKI volgens de Jackman-criteria tijdens continue behandeling met een EGFR-TKI (PR/CR , of SD voortgezet ≥6 maanden); Patiënten kunnen meer dan één regel systemische therapie krijgen. (Dit criterium is van toepassing op EGFR-T790M+-patiënten in deel A en deel B).
• ECOG-score van 0-2 met een minimale levensverwachting van 3 maanden.
• Minstens 1 laesie die niet eerder is bestraald, die bij baseline nauwkeurig kan worden gemeten als ≥ 10 mm in de langste diameter (behalve lymfeklieren die een korte as ≥ 15 mm moeten hebben) met computertomografie (CT) of magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) , wat geschikt is voor nauwkeurig herhaalde metingen.
• Adequate beenmergreserve of orgaanfunctie zoals aangetoond door de volgende laboratoriumwaarden: a) absoluut aantal neutrofielen ≥ 1,5×109/l; b) aantal bloedplaatjes ≥ 100×109/L; c) hemoglobine ≥ 90 g/l; d) ALAT ≤ 2,5×ULN als er geen aantoonbare levermetastasen zijn, of ALAT ≤ 5×ULN als er wel levermetastasen zijn; e) ASAT ≤ 2,5×ULN indien geen aantoonbare levermetastasen, of ASAT ≤ 5×ULN bij aanwezigheid van levermetastasen; f) Totaal bilirubine ≤ 1,5×ULN indien geen levermetastasen of ≤ 3×ULN in aanwezigheid van gedocumenteerd syndroom van Gilbert (ongeconjugeerde hyperbilirubinemie) of levermetastasen; g) Creatinine ≤ 1,5×ULN, of Creatinine > 1,5×ULN gelijktijdig met creatinineklaring ≥ 50 ml/min (gemeten of berekend met de Cockcroft-Gault-vergelijking).
• Vrouwen die zwanger kunnen worden, dienen tijdens het onderzoek adequate anticonceptiemaatregelen te nemen, mogen geen borstvoeding krijgen tijdens het onderzoek en tot 6 maanden na voltooiing van het onderzoek, en moeten een negatieve zwangerschapstest hebben voordat met de dosering wordt begonnen.
• Mannelijke patiënten moeten bereid zijn om barrière-anticonceptie te gebruiken tijdens het onderzoek en tot 6 maanden na voltooiing van het onderzoek (d.w.z. condooms).
• Verwacht geen ander klinisch onderzoek binnen 1 maand.
• Patiënten moeten schriftelijke geïnformeerde toestemming ondertekenen en dateren voorafgaand aan toelating tot het onderzoek.

Uitsluitingscriteria:

• EGFR-TKI-behandeling binnen 8 dagen of ongeveer 5 keer de halfwaardetijd van het specifieke geneesmiddel, afhankelijk van wat langer is, van het onderzoek met de eerste dosis.
• Elke cytotoxische chemotherapie of immunologische therapie gebruikt voor een eerder behandelingsregime of klinische studie binnen 21 dagen na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling; Elke doeltherapie (behalve EGFR-TKI's) en endocriene therapie gebruikt voor een eerdere behandelingsregime of klinische studie binnen 14 dagen na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
• Ooit de derde generatie EGFR-TKI gebruikt, zoals Osimertinib, CO-1686, Avitinib, AST2818, HS-10296.
• Grote operatie binnen 4 weken na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
• Radiotherapie met een beperkt bestralingsveld voor palliatie binnen 1 week na de eerste dosis studiebehandeling, met uitzondering van patiënten die bestraling krijgen tot meer dan 30% van het beenmerg of met een breed bestralingsveld die binnen 4 weken moet worden voltooid van de eerste dosis studiebehandeling.
• De patiënt gebruikt momenteel (of kan niet stoppen ten minste 1 week voor de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling) een medicijn of kruidensupplement dat bekend staat als een krachtige remmer of inductor van CYP3A4.
• Gebruik grote doses glucocorticoïden (bijv.> 10 mg / dag prednison) of andere immunosuppressiva binnen 4 weken.
• Alle onopgeloste toxiciteiten van eerdere therapie groter dan Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), Graad 1, op het moment van aanvang van de onderzoeksbehandeling, met uitzondering van alopecia en Graad 2, eerdere platinatherapie-gerelateerde neuropathie.
• Compressie van het ruggenmerg of hersenmetastasen, tenzij asymptomatisch, stabiel en zonder steroïden, anticonvulsiva en mannitol gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.
• Elk bewijs van ernstige of ongecontroleerde systemische ziekten, waaronder ongecontroleerde hypertensie of actieve bloedingsdiathesen, waardoor het naar de mening van de onderzoeker onwenselijk is voor de patiënt om deel te nemen aan het onderzoek.
• Actieve infectie (bijv. hepatitis B, hepatitis C of humaan immunodeficiëntievirus [HIV]). (HBsAg is positief maar HBV-DNA <ULN, en HCVAb is positief maar HCV-RNA<ULN kan worden geaccepteerd.）.

• Een van de volgende cardiale criteria:

  1. Gemiddeld gecorrigeerd QT-interval (QTc) in rust > 470 msec verkregen uit 3 elektrocardiogrammen (ECG's), met behulp van de Screening Clinic ECG-machine en Fridericia's formule voor QT-intervalcorrectie.
  2. Alle klinisch belangrijke afwijkingen in ritme, geleiding of morfologie van het rust-ECG (bijv. volledig linkerbundeltakblok, derdegraads hartblok, tweedegraads hartblok, PR-interval >250 msec).
• Medische voorgeschiedenis van interstitiële longziekte, door geneesmiddelen veroorzaakte interstitiële longziekte, bestralingspneumonitis waarvoor behandeling met steroïden nodig was, of enig bewijs van klinisch actieve interstitiële longziekte.
• U heeft binnen vijf jaar een andere kwaadaardige tumor (behalve klinisch genezen cervicaal carcinoom in situ, basale cellen of plaveiselepitheel huidkanker).
• Elke ernstig abnormale gastro-intestinale functie kan de opname, het transport en de absorptie van het geneesmiddel beïnvloeden, zoals het onvermogen om de onderzoeksmedicatie door te slikken, refractaire misselijkheid en braken, eerdere significante darmresectie, terugkerende diarree, atrofische gastritis (leeftijd < 60 jaar), niet-genezen ernstige ziekten, de ziekte van Crohn of colitis ulcerosa.
• Geschiedenis van overgevoeligheid voor een actief of inactief ingrediënt van SH-1028 of voor een geneesmiddel met een vergelijkbare chemische structuur of klasse als SH-1028.
• Vrouwen die borstvoeding geven.
• Elke ziekte of aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, de veiligheid van de patiënt in gevaar zou kunnen brengen of studiebeoordelingen zou verstoren.